从脾论治桥本氏甲状腺炎及其并发症*

2021-04-17刘畅赖倚文高天舒

中医药临床杂志 2021年1期

刘畅，赖倚文，高天舒

1 辽宁中医药大学辽宁沈阳 110847

2 辽宁中医药大学附属医院内分泌科辽宁沈阳 110032

桥本氏甲状腺炎（HT）是最常见的自身免疫性甲状腺炎（AIT），是一种以甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高和甲状腺组织大量淋巴细胞浸润为典型特征的的器官特异性自身免疫病，占甲状腺疾病的20%以上，好发于20～50岁女性。我国TPOAb阳性率为10.19%，TgAb阳性率为9.7%[1]。本病病程进展可能出现不孕、桥本脑病（HE）等并发症，HE发病率约为2.10/10万[2]，HT引起的女性排卵功能障碍、不孕等约占下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调的5%～15%[3]。

HT属于中医学“瘿病”、“虚劳”范畴。足太阴脾经“上膈，挟咽”，所治即所及，经气的充盈与否会对甲状腺的病理生理产生影响。本课题组前期体质学研究结果表明甲功正常期HT以气虚质最多[4]，普遍表现为脾虚，临床研究和动物实验研究均证实“健脾益气”法对治疗HT有明显疗效[5-6]。脾虚则生痰、瘀，二者又能够相互转化，推动病情，出现伴发症状。因此，导师高天舒教授提出本病的基本病机是脾气虚弱，夹痰夹瘀，壅于颈前。笔者根据中医理论结合相关文献，从脾的病理生理，HT的病变发展，脾虚与免疫及HT的关系以及治疗的有效方法几个方面进行论述，从脾探析HT，旨在为从脾论治HT及其并发症提供理论依据。

脾的病理生理

1 脾的生理功能

脾脏的健运与否决定着人体的正气是否充足，故脾虚是疾病发生的关键。早在先秦时期，《灵枢·五癃津液别》中就明确记载了“脾为之卫”的理论，脾气健运对卫气抵御外邪的功能有着重要作用。汉代医家张仲景在《金匮要略》中提出“脾旺不受邪”的理论，金元李东桓进一步发展了这一理论，认为“内伤脾胃，百病由生”。皆说明脾的功能健旺对抗病防御起着关键作用。故重视补脾对预防疾病的发生和提高机体的抗病能力都有重要作用，正如《寓意草·论善后之法》中所说:“理脾则百病不生”。历代医家均认为脾是抗病防御的中心环节，脾气健运是机体自稳且具备防御功能的关键，提示脾与免疫功能相关。脾虚则百病生，故临床治脾至关重要。

《素问·玉机真脏论》中记载：“脾脉者……孤脏以灌四傍”。脾居中央，化生气血，灌溉四傍，四肢百骸及其余四脏的充养皆依赖于脾的运化功能，且脾主肌肉，若脾虚则肌肉不充，筋骨失养，与甲状腺激素（TH）能促进骨的生长发育，维持其强度和结构以及TH能够调节神经肌肉系统密切相关。TH对心脏还有显著的正性肌力作用，对心功能及血液系统的调节至关重要，皆与脾统血的功能相关。

2 脾虚致痰瘀

脾主运化，脾气健运，周身水液才能正常代谢输布，若脾虚失健，水液代谢失调，津液停滞，化而为痰。脾为后天之本，气血生化之源，若脾气虚弱，化源匮乏而使气血生成不足或因气虚无力运血均可致瘀。脾虚生痰，痰作为有形之邪，又阻滞气机，妨碍血的运行而生瘀。脾虚所生之瘀，又反过来影响气机，津液内停，化为痰湿。脾虚生痰瘀，痰瘀又相互转化，加重病情，出现伴发症状。

HT的病变发展

HT早期由于遗传和环境等因素导致甲状腺腺体破坏，淋巴细胞、浆细胞及散在的单核细胞浸润甲状腺组织。超声表现为甲状腺内实质回声不均匀减低，此期实质血流最为丰富[7]。中后期大量淋巴细胞浸润攻击甲状腺腺体滤泡，滤泡变小萎缩，腔内胶质减少，细胞失去正常形态，滤泡结构被破坏，滤泡间形成纤维间隔，出现致密透明的纤维组织。此期甲状腺因不能代偿，功能逐渐降低，超声表现为实质回声弥漫性减低，出现网络样条索状强回声改变，并伴结节样的回声改变，实质血流降低[7]。

HT中后期明显出现甲状腺的纤维样改变，甲状腺纤维化的病机主要与痰、瘀、虚有关[8]。故HT病理进程中出现的甲状腺纤维化可能缘于脾虚所生之痰、瘀，痰瘀又可引发HT的伴发症状：痰瘀阻滞胞宫，则伴发不孕；痰瘀上犯清窍，痹阻脑络，则伴发认知功能障碍。故痰瘀不仅是HT病程中的病理产物，也是导致HT伴发症状最重要的病理因素。

从免疫学角度探析脾虚与HT及其并发症的关系

1 脾虚与HT

机体处在正常的免疫应答中时，免疫细胞不会破坏自身组织，而维持免疫应答的顺利进行与各种免疫细胞是否健全和免疫调节机制是否正常有关。HT所引起的甲状腺组织结构破坏，最终导致甲状腺功能低下的原因与其免疫应答处于异常情况，T淋巴细胞亚群平衡失调，出现抑制性T淋巴细胞的遗传性缺陷，使其对B淋巴细胞形成自身抗体不能发挥正常抑制作用，生成大量破坏性的甲状腺自身抗体密不可分[9]，T淋巴细胞亚群中Th1/Th2的免疫失衡和调节性T细胞（Treg）/Th17的失衡在HT发病中尤为关键，是机体免疫功能紊乱的重要表现。

脾虚证也涉及到免疫学的各个方面，其免疫学本质包括T淋巴细胞亚群比例失衡[10]等，这与HT免疫监控失常时出现的情况不谋而合。谢鸣[11]等研究表明，脾虚模型存在T细胞亚群调节功能的紊乱，李家邦[12]等研究表明，脾虚模型大鼠免疫功能失调，Th1/Th2细胞比例失衡，李萍[13]等研究结果提示健脾可恢复Treg/Th17细胞间的免疫平衡，以上皆说明脾虚时自身免疫系统的紊乱。且HT发展到疾病晚期时的临床症状与脾虚证患者由于气血生化障碍使病情发展到一定程度时出现的全身性虚损证候大致相同。综上，脾虚与HT关系密切，是其发病的重要因素，亦是其病机的中心环节。探析HT的病因病机及治疗时，当以脾为先。

2 HT与不孕

不孕的两个常见原因，多囊卵巢综合征[14]和子宫内膜异位症[15]中甲状腺自身抗体滴度均远高于正常女性，提示不孕与甲状腺自身免疫密切相关。T细胞异常是HT和不孕的共同免疫基础[16]，Th1细胞介导细胞免疫，分泌干扰素-γ（IFN-γ）等多种细胞因子参与炎症反应，是甲状腺自身免疫反应的驱动因子，其介导的促炎免疫应答与胚胎植入失败有关。Th2细胞通过释放白介素-4（IL-4），白介素-5（IL-5）和白介素-10（IL-10）介导体液免疫，抑制Th1细胞功能。在生理状态下，Th1、Th2细胞处于互相调节，互相制约的动态平衡。Th1/Th2免疫失衡时，IFN-γ的高分泌和IL-4、IL-10的减少参与HT和不孕的发病。有研究[17]发现，甲状腺自身免疫者体内NK细胞增加40%，其过度活化增强细胞毒作用并向子宫迁移可能导致受孕失败。此外，有研究表明甲状腺自身抗体可能通过人绒毛膜促性腺激素受体[18]或靶向透明带[19]改变生育能力。

3 HT与认知功能障碍

免疫细胞可能通过调控成体海马神经发生进而影响认知功能[20]，T细胞异常是HT和认知功能障碍的共同免疫学基础，CD4+T淋巴细胞的损耗导致海马神经和脑源性神经营养因子（BDNF）表达显著减少[21]，Th17细胞通过外周淋巴组织产生促神经源性细胞因子间接影响神经发生[22]，Treg细胞则是通过产生IL-10促进正常和缺血小鼠SVZ的神经发生[23]。有研究表明，HT患者血清中白介素-6（IL-6）增加[24]，而IL-6与执行功能和处理素的的能力呈负相关[25]，且IL-6等炎性因子的释放介导了小胶质细胞在神经发生中的损伤作用，因此，认知功能障碍还可能由CX3CL1/CX3CR1信号通路介导的小胶质细胞和神经元的交叉连接部分的损伤引起。此外，肥大细胞的缺失也可能导致明显的海马神经损伤。

益气化痰活血——有效方法

脾气亏虚是HT的发病根本，故在治疗时应以补脾为先。本课题组前期临床研究[5]证明加味补中益气汤联合中药外敷法能有效改善HT患者临床症状及甲状腺功能。动物实验研究[26]证明Th17细胞通过JAK2/STAT3 途径参与NOD.H-2h4小鼠AIT的免疫应答，miRNA-155可能通过抑制SOCS1促进Th17细胞分化介导炎症反应，参与AIT发生。补中益气汤能减少淋巴细胞浸润，改善免疫失常，原因可能是通过影响miR155-SOCS1轴反馈性调控JAK2/STAT3信号通路进而抑制Th17细胞分化。夏仲元等研究结果[27]也证明，补中益气颗粒能够改善HT甲状腺功能，与本课题组研究结果一致。

HT出现不孕、认知功能障碍等伴发症状则是在脾虚的基础上夹痰夹瘀，故在补脾以扶正固本的基础上还应化痰祛瘀以治标。因此，导师高天舒教授在补中益气汤的基础上自拟益气化痰活血方，本课题组前期临床研究结果显示[28，29]益气化痰活血方不仅能缓解HT患者临床症状、改善甲状腺功能，同时能显著降低甲状腺自身抗体滴度，改善甲状腺肿大，且能调节血脂，改善记忆力。动物实验研究[6，30，31]提示益气化痰活血方能减轻AIT小鼠甲状腺滤泡细胞及间质内淋巴细胞浸润程度，提示此方能通过降低Th17细胞分化的始动因子或通过影响miR155-SOCS1轴反馈性调控JAK/STAT3信号通路、下调Th17细胞转录因子RORγt、RORα及信号转导蛋白STAT3的表达、增强Th1，Th2，Treg进而抑制Th17细胞分化，从而减少白介素-17释放发挥免疫抑制作用，减轻AIT的程度。益气化痰活血方还可能通过调节亚临床甲减大鼠的甲状腺功能及海马BDNF改善记忆能力[32]。黄燕[33]等应用健脾化痰活血法治疗不孕证也取得良好疗效，结果显示此法对排卵期子宫内膜厚度、全身症状和BMI的改善均有积极影响。在HT所致不孕、认知功能损伤发病中痰瘀是最重要的病理因素，说明此方在HT中后期出现伴发症状时，即脾虚痰瘀期也能发挥良好疗效，在健脾益气的基础上又化痰祛瘀，从发病根本到致病因素均可有效缓解。