丹参治疗股骨头坏死的作用机制概述*

王政春，张晓峰，赵 军，李 超，房祥春，贺雪峰

（1.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011）

股骨头坏死（osteonecrosis of femoral head,ONFH）也被称为股骨头缺血性坏死，是临床上常见且难治的骨科顽疾。该病以髋关节固定痛、活动受限及跛行等症状为主要特点，晚期致残率极高，患者生活质量极差，只能通过关节置换进行治疗。近些年，股骨头坏死的发病率逐年升高，年轻化趋势明显，早中期非手术治疗越来越受重视。丹参在临床上被广泛应用于早中期股骨头坏死的非手术治疗，其疗效确切，可延缓病情发展，改善临床症状。因此，笔者针对丹参治疗股骨头坏死的疗效机制进行详细综述，为其作为保髋治疗手段奠定理论基础，提供创新思路。

1 股骨头坏死的发病机制

1.1 中医发病机制 股骨头坏死在不同的发展阶段，中医学对其有不同的名称描述。早期以气血不畅、气滞血瘀为主，被称之为“骨痹”;中期则以髓减骨枯，筋骨痿软为主，被称之为“骨痿”；晚期因出现塌陷、缺损，被称之为“骨蚀”[1]。本病病机以虚为本，以实为标，以虚实夹杂为特征。以虚为本，表现为肝肾亏虚，气血不足，筋骨失养。以实为标，表现为风寒湿邪凝聚经脉，气血不行，瘀阻脉络，血运不通；劳伤筋损或创伤致瘀，血供不足；痰湿郁久化热，耗伤气血，气血瘀阻，运行不畅。因此，“虚”和“瘀”皆可致筋骨失养，久则髓减骨枯，而发为本病[2]。总体说来，股骨头局部血供不足，血不能濡养筋骨，筋骨失养，而发为股骨头坏死。

1.2 西医发病机制 现代医学普遍认为，股骨头坏死是由于长期过量饮酒和应用大量激素等因素，诱发体内多种生物学变化所致。例如，脂肪代谢平衡紊乱，造成脂肪细胞体积增大并大量聚集，血液黏稠度增加，刺激股骨头微小动脉发生纤维变性和粥样硬化[3]；脂肪栓子水解释放大量游离脂肪酸，刺激产生过量的前列腺素，引发血管内皮损伤，激活股骨头血管内凝血[4]；脂质进入骨细胞速率远大于其代谢速率，导致脂质在骨细胞内大量堆积，继而发生骨细胞脂肪变性坏死[5]。这些内部生物学变化均可引起股骨头内高压，骨内高压进一步加剧一系列不良变化，形成恶性循环。最终，股骨头微循环严重受阻，股骨头内动脉灌注不足，静脉回流不畅，继而导致股骨头发生坏死性改变。

2 丹参功效的相关研究

丹参的功效为“活血祛瘀、调经止痛、凉血消痈、安神”。现代药理学研究发现，丹参脂溶性成分包括至少70种丹参酮型萜类化合物，药理活性主要表现在抗凝血、抗血小板聚集、增加冠状动脉血流量、抗炎镇痛、调节血脂等方面；而水溶性成分包括至少20种酚酸类化合物，药理活性主要表现在抗氧化、抗动脉粥样硬化、降血压等方面；丹参中还含有多糖、黄酮、氮类及内酯类化合物等成分，具有抗肿瘤和免疫调节作用[6]。丹参作用广泛，被应用于多种临床疾病的治疗中。近些年，丹参被越来越广泛地应用于股骨头坏死的治疗中，并收获可观的临床疗效。

3 丹参治疗股骨头坏死的疗效机制

3.1 疏通微循环 血瘀是股骨头坏死的主要原因。丹参活血祛瘀的功效主要表现在改善局部微循环，这可能是其治疗股骨头坏死的重要作用机制。股骨头坏死的病理变化会引起股骨头内部高压，致使血流进一步受阻，股骨头内动脉灌注不足，静脉回流不畅，加剧局部骨坏死变化进程，形成恶性循环，不利于坏死区域的修复。研究发现，丹参能通过降低血液黏滞度来疏通微循环；通过改善毛细血管通透性来降低骨内压；通过降低交感神经紧张度来松弛血管平滑肌，舒张血管，缓解小动脉痉挛，从而增加血流灌注，解除股骨头骨内压增高-微循环障碍-缺血坏死的恶性循环状态，为坏死组织的再生修复提供条件，有效地保护股骨头骨细胞[7-9]。血液循环的疏通保证了股骨头良好的血液供应，是骨组织修复和再生的基础。

3.2 改善血液状态 血液黏稠度高是造成股骨头血供不良的重要因素。丹参能调节脂质代谢，通过抑制血栓素合成、拮抗血管紧张素Ⅱ、抑制血小板凝聚、提高纤维蛋白酶活性等途径[10]，改善血液浓、黏、凝、聚的性质，使血液维持高纤低凝状态，从而提高血液流动性，增加血流灌注量，改善局部微循环，恢复股骨头的血氧供应。激素性股骨头坏死患者多有血液黏稠度增高现象，其血液流变学各项指标显著升高，经复方丹参治疗后，全血比黏度、血浆比黏度、血细胞比容、红细胞电泳时间等均明显降低[11]。丹参可通过改善血液黏滞状态，从而增加微循环灌注，降低骨内压，促进骨组织修复，对股骨头坏死起到积极的治疗作用。

3.3 加速血管新生 股骨头内血管再生在股骨头坏死修复过程中起着重要作用。坏死区周围血管新生，建立新的侧支循环，有利于加快坏死区域修复反应。血管内皮生长因子（VEGF）是最主要的血管生成因子，能够诱导内皮细胞增殖，特异性地激活内皮细胞的分裂分化，诱导毛细血管新生，对软骨内成骨及膜内成骨均起着重要作用[12-13]。动物实验表明，丹参能通过提高VEGF阳性血管率、VEGF阳性成骨细胞率及VEGF阳性软骨细胞率，刺激血管内皮的增殖分化，促进血管的生长和修复，重建股骨头局部微循环，对股骨头坏死的治疗起到明显的促进作用[14]。此外，丹参也可通过调节MMPs、NO和bFGF等途径来调控血管新生[15]，其促进骨坏死周围的血管新生是否与这些途径也有相关性，仍需要更深入地研究验证。

3.4 促进成骨分化 股骨头坏死进程中，骨坏死和修复同时进行，因修复反应速率低于坏死反应速率，股骨头坏死呈加重趋势，因此，骨形成速率对股骨头坏死的修复同样重要。丹参在骨的形成过程中，可促进骨髓间充质干细胞（MSCs）向骨细胞和软骨细胞方向增殖分化，提高VEGF和BMP-2的表达，加速血运重建，增强骨化作用，且不同浓度的丹参提取物对MSCs增殖和成骨细胞分化具有不同程度的促进作用[16-17]。丹酚酸B是丹参的重要水溶性成分之一，可刺激骨MSCs，增强成骨细胞总代谢活性，促进成骨分化，加强骨修复反应速率，加快新骨形成过程，提高骨愈合能力[18-20]。丹参酮ⅡA对成骨细胞也有促进增殖分化的作用，其促进成骨细胞增殖分化的作用机制可能与激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中的ERK1/2通路有关[21-22]。丹参促进成骨分化的作用有利于加快坏死组织修复。

3.5 抑制骨细胞凋亡 股骨头坏死进程中大量骨细胞凋亡，致使股骨头局部出现骨量逐渐降低，呈骨质疏松样改变，继而呈现结构性改变。丹参能拮抗骨细胞凋亡，可在防治股骨头坏死中发挥作用。丹参注射液髓腔内注射可抑制兔激素性股骨头坏死模型破骨细胞生成，降低破骨细胞数量及空骨陷窝率，减少骨细胞的缺氧损伤，对早期激素性股骨头坏死有预防作用[23]。丹酚酸B可抑制破骨细胞分化，诱导间充质干细胞成骨，抑制类固醇诱导的大鼠PPARγ和AP2蛋白表达水平，增加类固醇诱导的大鼠骨钙素和碱性磷酸酶含量，阻止类固醇诱导的股骨头骨坏死[24]。丹参素可能通过激活PI3k/Akt信号通路，下调磷酸化Akt水平，抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，发挥拮抗成骨细胞凋亡的作用[25-26]。也有研究表明，丹参素能通过调控NF-κB-RANKL信号通路活性，调节破骨细胞分化因子OPG和RANKL水平，发挥抑制骨吸收作用[27]。丹参一方面能增强成骨细胞活性，另一方面能抑制破骨细胞活性，拮抗成骨细胞凋亡，减少骨量的丢失，对骨坏死起到双向的治疗作用。丹参不同成分、不同途径发挥其抑制骨细胞凋亡的作用，符合丹参多成分、多靶点、多通路的特征。

3.6 整合效应 丹参对股骨头坏死发挥显著的治疗作用，可能与其活性成分终末整合效应相关。相应的活性物质通过多成分、多靶点、多途径的方式，经放大、选择、嵌合、适应等过程，发挥综合、聚类、协调、反馈、平衡的作用，达到终末整合效应优势效果，从而使药效集中，更好地促进其治疗作用[28]。阎博昭等[29]指出丹参具有多种入血成分、多个作用靶点、多条信号通路的特性，其筛选到入血活性成分65种，关键节点130个，主要信号通路75条。例如，丹参通过Wnt、MAPK、MAPKERK1/2等信号通路，促进成骨细胞的骨生成，通过HIF-1、NF-kB、Notch、PI3K/Akt等信号通路，抑制破骨细胞的骨吸收，进而影响成骨细胞与破骨细胞的生理过程。此外，丹参也可通过调节相关蛋白的表达，如BMP-2及PPAR-γ等,促进局部骨质再生与修复[30]，发挥防治股骨头坏死的作用。

4 丹参治疗股骨头坏死的临床应用

临床中，丹参用于治疗股骨头坏死的给药途径有多种，为了达到更好的治疗效果，可与其他药物配伍使用，也可与其他疗法或新技术联合应用。张海峰等[31]采用环跳穴和居髎穴注射丹参治疗股骨头缺血性坏死患者，在改善股骨头坏死疼痛程度、关节功能和日常活动能力方面收效良好。吴群等[32]采用针刀配合关节腔注射丹参治疗股骨头坏死，针刀切割松解粘连，降低髋关节腔内压，丹参改善局部血供及髋关节内微循环，两者联合应用，可改善髋关节功能，促进坏死区修复。沈润斌等[33]通过钻孔减压术联合髓腔内灌注丹参酮ⅡA注射液治疗股骨头坏死，临床疗效优于单纯钻孔减压治疗，证实了该联合疗法的安全性和和有效性。临床研究[34-35]证实，丹参注射液动脉灌注配合口服健脾活骨方治疗股骨头坏死的临床疗效优于髓芯减压病灶清除植骨保髋手术治疗，该方法整体与局部给药相结合，有利于药物发挥治疗作用，提高临床疗效。黄相杰等[14，36]在髓芯减压死骨清除的基础上，植入磷酸钙骨水泥（CPC）/丹参缓释系统，治疗早中期股骨头坏死收效良好；实验研究发现，丹参缓释系统能够降低骨陷窝率,提高VEGF血管阳性率，增加成骨细胞率和软骨细胞率。CPC能够提供骨修复的力学支撑，丹参缓释系统可促进VEGF表达，加速血管新生，重建坏死区微循环，增强骨坏死修复反应。

丹参穴位注射、关节腔注射、髓腔内灌注、动脉灌注及缓释系统均为局部给药方式，使药物直接地作用于病灶周围，更好地发挥其活血化瘀的作用，以改善髋关节周围血供，促进坏死区新骨生成。

5 总 结

丹参治疗股骨头坏死的作用机制与股骨头坏死发病机制基本吻合，是治疗股骨头坏死的理想药物之一。然而，丹参对股骨头坏死的治疗只局限于早中期，而且即便在结合其他辅助治疗的情况下，仍不能达到满意效果，对于晚期患者仍只能通过髋关节置换治疗。因此，尽早发现，尽早明确诊断，争取早期治疗，延缓髋关节置换时间，尽量避免髋关节置换，仍是治疗本病的关键。