玻璃体腔药物注射治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变研究进展

何璐 综述 陈长征 审校

武汉大学人民医院眼科中心 430060

非动脉炎性前部缺血性视神经病变(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是缺血性视神经病变的常见类型，在50岁以上人群中年发病率可达0.23/万～1.02/万[1]。临床上NAION以突发单眼无痛性视力下降伴视野缺损、视盘水肿为主要特征，其发病机制尚不明确，但目前多被接受的假设之一是睫状后动脉供血不足继发视盘急性缺血。目前，NAION的治疗重点在于控制全身疾病及其他危险因素、减轻视盘水肿、营养神经、改善微循环等，但尚无标准治疗方案。玻璃体腔药物注射能使药物快速到达眼内靶组织，并维持较高浓度，增加疗效而不引起严重的全身并发症，被广泛应用于视网膜脉络膜疾病的治疗。玻璃体腔药物注射在NAION治疗领域也取得一定的新进展，本文就玻璃体腔注射糖皮质激素、抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)等药物治疗NAION进行综述。

1 玻璃体腔注射糖皮质激素

在NAION初期，视神经轴突缺血引起轴浆运输受压而减慢，导致视神经水肿；毛细血管被肿胀的视神经纤维压迫，加重缺血，形成筋膜间隔综合征[2]。另外，研究表明细胞炎症反应是早期NAION的重要特征，视神经缺血导致外源性巨噬细胞向缺血区聚集，故控制细胞炎症反应可能改善患者视力[3-4]。糖皮质激素能够减轻炎症反应，降低毛细血管通透性，促进视盘水肿快速消退，阻止筋膜间隔综合征的恶性循坏，预防进一步的组织损伤。全身应用糖皮质激素是临床上NAION急性期的重要治疗方式[5-6]，但其应用相关的并发症也是NAION治疗过程中临床医师重点关注的问题。Rebolleda等[7]对10例NAION急性期患者全身应用糖皮质激素进行治疗，其中3例患者出现全身并发症。

与全身用药相比，局部应用糖皮质激素，如玻璃体腔注射曲安奈德，理论上可以向靶组织提供更高的药物浓度，且避免严重全身并发症的发生。Huang等[8]研究显示，NAION模型大鼠造模后1周内玻璃体腔注射0.16 mg/μl曲安奈德2 μl可有效提高视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)的存活率，升高视觉诱发电位振幅，减轻巨噬细胞/小胶质细胞浸润，但造模后第14天玻璃体腔注射曲安奈德显示无上述益处，推测早期玻璃体腔注射曲安奈德治疗NAION有效，且存在一个有效治疗时间窗。Pereira等[9]的研究结果与之相反，与安慰剂组和未治疗组相比，玻璃体腔注射0.04 mg/μl曲安奈德1.4 μl并不能减少RGCs凋亡。该2项研究的差异可能与注射药物的浓度不同有关，Pereira等[9]研究所用质量浓度与临床常用的曲安奈德浓度一致，为4 mg/0.1 ml，而Huang等[8]研究所采用的注射药物浓度为16 mg/0.1 ml，约为Pereira等[9]研究的4倍，因此，未来还需进一步研究以探索其有效质量浓度。

临床试验与动物实验注射药物有效质量浓度不同。Radoi等[10]研究发现，NAION患者玻璃体腔注射4 mg/0.1 ml曲安奈德6个月时视力和视野明显优于未接受任何治疗的NAION患者，差异均有统计学意义；且延迟治疗的时间与治疗6个月时视力改善程度呈负相关，并推测早期治疗对患者预后至关重要。Durbant等[11]的研究也表明，在6个月的随访期内，只有在NAION发病后15 d内接受玻璃体腔注射曲安奈德(4 mg/0.1 ml)治疗的患者视力和视野才有显著改善。Kaderli等[12]和Sohn等[13]通过小样本量观察玻璃体腔注射曲安奈德(4 mg/0.1 ml)治疗NAION的效果，结果表明经6～9个月的随访，患者视力得到显著提高，视盘水肿快速消退。但Jonas等[14]玻璃体腔单次注射20 mg曲安奈德治疗3例NAION患者，5个月后视力均无显著提高，且有1例患者眼压升高，需要抗青光眼药物治疗，故其安全有效浓度仍有待进一步研究。

现有玻璃体腔注射糖皮质激素治疗NAION研究的样本量均较小且缺乏严格对照，有待大样本量、多中心、随机对照试验来进一步探讨。

2 玻璃体腔注射抗VEGF药物

视神经急性缺血可能会引起VEGF表达水平升高，导致血管通透性增加和血管源性视盘水肿；而抗VEGF药物能减轻炎症反应，降低血管的通透性，促进视盘水肿消退，理论上可改善NAION患者的预后[15]。在视神经损伤小鼠模型中，抗VEGF药物能减轻因视神经水肿造成的轴浆运输中断，保护RGCs，减轻前部视神经的损伤[16]。但Huang等[17]给予NAION模型大鼠10 mg/ml雷珠单抗2 μl或者等剂量缓冲液玻璃体腔注射，结果发现2个组组织形态学、RGCs计数、图形视觉诱发电位振幅、视网膜RGC层凋亡细胞数量和视神经ED1阳性细胞浸润数比较差异均无统计学意义，且抗VEGF药物注射组与缓冲液组视网膜中VEGF的表达比较，差异无统计学意义，表明玻璃体腔注射抗VEGF药物对NAION模型大鼠不具有抗炎和保护RGCs的作用。

玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗NAION患者的疗效也存在争议。Bennett等[18]首次采用玻璃体腔注射贝伐单抗1.25 mg/0.05 ml治疗1例NAION患者，治疗后9 d患者视盘水肿明显消退，视力提高，视网膜神经纤维层厚度降低，治疗后24周内视力保持稳定。此后，Bajin等[19]和Saatci等[15]通过小样本量研究玻璃体腔注射雷珠单抗治疗NAION效果，分别有4/4眼(治疗后3个月)和14/17眼(治疗后1年)视力改善，所有患眼视网膜神经纤维层厚度均变薄。Dave等[20]采用玻璃体腔注射贝伐单抗1.25 mg/0.05 ml治疗NAION伴黄斑区视网膜下积液，治疗后1个月视盘水肿消退，视力改善，视网膜下积液完全消退。然而，Rootman等[21]对17例行玻璃体腔注射贝伐单抗1.25 mg的NAION患者和8例自然病程NAION患者进行观察，发现治疗后6个月2个组视力、视野和视网膜神经纤维层厚度比较差异均无统计学意义。Prescott等[22]评估玻璃体腔注射贝伐单抗治疗5例NAION患者(其中4例视力20/20，1例视力20/150)的疗效，发现1例患者视力得到改善，3例患者视力缓慢下降，1例患者视力迅速下降，且其中1例患者对侧眼随后发生NAION，这一结果与NAION自然病程一致，推测玻璃体腔注射抗VEGF药物对NAION患者并无显著疗效。

因此，从目前有限的研究来看，玻璃体腔注射抗VEGF药物的疗效并不确切，具有相当大的争议，仍需进一步研究来评估其有效性。

3 玻璃体腔注射EPO

目前，NAION的治疗侧重于促进视盘水肿消退，而忽略对视神经的保护。近年来发现EPO及其受体在中枢神经系统表达，参与神经保护和再生[23]。研究发现玻璃体腔注射EPO能保护大鼠RGCs，促进神经轴突再生[24-25]。Lagrèze等[26]首次采用玻璃体腔注射EPO 2 000 U/0.05 ml治疗2例视网膜中央动脉阻塞患者和1例NAION患者，随访3个月发现，3例患者除了血清一过性的EPO升高(未超过正常水平)，视力、视野、眼压、视网膜电图、血细胞比容均未出现明显异常，其中NAION患者视力、视野轻微改善，故推测玻璃体腔注射EPO 2 000 U可治疗缺血性疾病，且不会产生明显的全身毒性和不良作用。Modarres等[27]采用玻璃体腔注射EPO 2 000 U治疗31例NAION患者，治疗后6个月27眼(占87%)的视力提高，视野无明显改变。以上研究样本量均较小，EPO能否成为视网膜缺血性病变的神经保护药物仍有待进一步研究。且研究显示，EPO的神经保护作用会受到红细胞生成活性的限制[23]，故选择性应用其神经保护作用也是未来研究方向之一。

4 玻璃体腔注射其他药物

4.1 玻璃体腔注射前列腺素J2

前列腺素J2(prostaglandin J2，PGJ2)是前列腺素的一种衍生物，是过氧化物酶体增生物激活受体-γ的内源性选择性配体，除了抑制核因子-κB信号通路发挥抗炎作用外，还具有神经保护作用[28]。NAION动物模型在全身应用PGJ2后，视盘水肿消退，残存RGCs增多[29]。但PGJ2全身用药具有严重的毒性和不良反应，如肾毒性、特异性白细胞介素和细胞因子水平上调、肺的顺应性改变等，故局部给药具有一定优势。Touitou等[30]向NAION模型大鼠玻璃体腔注射PGJ2，发现其对视神经和视网膜无明显毒性和不良反应，且能保护RGCs及其轴突，分析可能与其减轻缺血后水肿、充血和炎症反应有关。Miller等[31]评估了玻璃体腔注射PGJ2在灵长类NAION动物模型中的作用，发现其无明显全身毒性、不良反应和眼内毒性，且能促进视盘及盘周水肿消退，减少血管渗漏，降低神经纤维层厚度，保护存活的神经轴突，减少胶质瘢痕。目前PGJ2治疗NAION仅停留在动物实验阶段，其治疗效果、作用机制尚不明确，但动物实验的结果为其临床应用提供了理论支持。

4.2 玻璃体腔注射Rho激酶抑制剂

法舒地尔是一种新型的心脑血管保护剂，通过与Rho激酶ATP位点结合，抑制Rho激酶的活化，从而促进轴突再生，保护神经元，抑制炎性因子释放或阻断炎性因子作用途径[32-33]。Sugiyama等[34]研究表明，全身或局部应用法舒地尔可改善视盘血液供应障碍和视神经的形态与功能。Sanjari等[35]纳入发病14 d内的13例NAION患者，给予玻璃体腔注射法舒地尔0.025 mg/0.05 ml治疗后1个月和3个月，患者最佳矫正视力提高，视盘周围神经纤维层厚度变薄，差异均有统计学意义，故推测玻璃体腔注射法舒地尔可能成为NAION的有效治疗方式。Yi等[36]在NAION大鼠造模后第1、3和6天给予3次玻璃体腔注射2 μl Rho激酶抑制剂Y-27632，发现Y-27632可减轻模型大鼠视盘水肿，保护RGCs和视功能。目前该类研究的样本量均较小，其疗效还需进一步研究。

4.3 玻璃体腔注射睫状神经营养因子

睫状神经营养因子是白细胞介素-6蛋白家族成员，在机械损伤、压力等应激条件下表达上调[37-38]。已有研究表明，外源性睫状神经营养因子具有视神经保护作用[39]。在NAION转基因小鼠造模后1 d给予玻璃体腔注射睫状神经营养因子0.75 μg，注射后2周发现治疗组RGCs密度明显高于假注射组，提示睫状神经营养因子短期内可促进RGCs存活，对缺血性视神经损伤具有缓解作用[40]。

4.4 玻璃体腔注射粒细胞集落刺激因子

有研究显示早期皮下注射粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)可通过抗炎和抗RGCs凋亡作用在NAION大鼠模型中发挥神经保护作用[41]。Abri等[42]纳入发病2周内的NAION患者14例14眼并给予玻璃体腔注射G-CSF(60 μg/0.1 ml)，最佳矫正视力在治疗后第1个月显著改善，随后下降，治疗后12个月最佳矫正视力与基线相比无明显改善；治疗后12个月所有象限的视网膜神经纤维层厚度均较基线明显降低，视野无改善；同时在毒性作用方面，未观察到角膜内皮细胞密度、眼压和视网膜电图的异常变化，推测玻璃体腔注射G-CSF是安全的，但其作用可能仅持续1个月。

综上所述，除了控制全身因素外，NAION的治疗在于迅速消除视盘水肿、减轻炎症反应，同时注意保护视神经。虽然玻璃体腔药物注射能快速、有效地到达眼内，但需考虑操作本身的风险及并发症。对视盘水肿严重或不能耐受糖皮质激素全身应用的患者，常规治疗无效时可试行玻璃体腔注射曲安奈德。玻璃体腔注射其他药物治疗NAION的安全性和有效性仍有待进一步研究评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突