全髋关节置换术后异位骨化预防的研究进展

王 磊，刘 军

（天津市天津医院，天津 300211）

全髋关节置换术 （total hip arthroplasty,THA）是治疗终末期髋关节炎或股骨头坏死最常见和有效的方法之一［1，2］。异位骨化 （heterotopic ossification,HO） 是THA术后常见的并发症，是指在主要关节周围的软组织中出现成熟的板层骨和骨髓组织，可导致髋部疼痛、髋关节撞击，严重时出现髋关节强直。HO的发病率在接受切开复位内固定术的患者中为5%～90%，在接受髋关节镜的患者为44%［3］，而在THA患者中为7.8%～45.2%［4］。当HO达到更高程度的骨化（Brooker分级IV）时，其限制了髋关节的运动范围，并可抵消关节置换术的好处，甚至需再次接受手术治疗。因此，THA术后预防HO的发生十分重要。目前许多国际或国家骨科协会都没有制定预防和管理现有HO患者的指南，对于临床预防HO尚无统一的策略。本文就近年来国内外关于THA术后HO的影响因素及预防措施的研究进展做一综述。

1 分型

临床上关于HO分型常用的是Brooker分型，主要分为4个等级［5］：I级描述为髋关节周围软组织中可见骨岛；II级来源于骨盆和股骨近端的骨刺，骨刺表面之间距离至少＞1 cm；III级来源于骨盆和股骨近端的骨刺，骨刺表面的骨表面之间的距离＜1 cm；IV级为髋关节骨性强直。III型和IV型被认为与临床症状相关。

2 病理学特点

在成熟的成年骨骼中，新骨形成通常限于骨折部位骨组织的再生。然而，HO可发生在肌肉、脂肪或纤维结缔组织内。关节周围非遗传性异位骨化（nonhereditary heterotopic ossification,NHHO）可能继发于肌肉骨骼损伤、中枢神经系统损伤、关节病和关节周围手术。有研究对18例NHHO继发于明确诱发条件（包括创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑血管意外、无神经损伤的创伤、全髋关节或膝关节置换术）患者的90个骨标本进行了组织学分析，所有标本均显示异位软骨内成骨形成，他们提出NHHO病变形成的顺序定义为发生在6个不同的组织学阶段：（1）血管周围淋巴细胞浸润；（2）淋巴细胞向软组织迁移；（3）反应性纤维增生；（4）新血管形成；（5）软骨形成；（6）软骨内骨形成。并指出多种NHHO具有共同的病变形成机制［6］。

3 影响因素

有研究表明股骨颈骨折、退行性疾病、既往髋部骨折、肥大型骨关节炎和年龄与HO风险的增加无关。唯一能降低HO发生的因素是类风湿关节炎。但是已有研究评估了翻修手术、髋关节置换术的侧方入路、以及BMI对潜在的HO发生的影响［7］。

3.1 手术过程的处理

在许多影响因素中，手术入路可能影响THA术后HO的形成［8］。目前THA的趋势是微创手术，有研究证实THA术后的HO发生率和严重程度与手术入路差异有统计学意义，标准改良前外侧入路的HO发生率最高，微创手术入路的HO率高于STD-Bauer入路［4］。在一项回顾性研究分析了直接前入路（DA）与直接外侧入路（DL）THA中HO的形成存在差异。DL组总HO发生率高于DA组（36.1%vs19.4%，P＜0.001），而高级别 HO （Brooker≥3）组间无显著差异（3.9%，DL组，3.0%，DA组），DA和DL两种入路对高级别HO短期发病率的影响不大［9］。有研究证实 DAA的 THA的临床症状性（Brooker 3级和4级）HO发生率低于后路THA［10］。手术过程中所造成的软组织剥离程度和创伤程度会影响HO的发生率，其他因素如骨碎片的产生、血肿的形成、骨水泥髋关节假体等也被认为是影响HO形成的重要因素［11］。THA术中大量生理盐水灌洗（＞3 000 ml）可以降低HO的发生率和严重程度［12］。围手术期中接受红细胞输血、全身或硬膜外或脊髓麻醉是发展为中度至重度HO的风险增加指标，接受翻修手术的患者发生临床相关异位骨化的风险显著增加，而在接受过THA手术的患者中，有手术过度出血迹象的患者发生临床相关HO的风险也增加［13］。

3.2 性别

手术显露及安放假体会对髋关节外展肌群造成损伤，特别是男性患者，由于肌肉较发达，术后较易发生HO，这也是男性患者接受全髋关节术后较易发生HO 原因之一［14］。

3.3 种族

有关不同种属人群在接受THA后出现HO差异的研究相对较少，目前有研究证实非裔美国人THA后HO发生率较高，建议此类人群在接受THA后应该积极采取预防措施［15］。也有研究证实亚洲的强直脊柱炎患者接受THA术后预防HO可以不需要放疗［16］。

3.4 合并症

接受THA术后发生HO高危患者包括双侧增生性骨关节炎的男性患者、既往髋部有HO的病史以及以增生性骨赘为特征的创伤后关节炎患者［11］。中度风险的患者包括强直性脊柱炎、弥漫性特发性骨质增生、Paget's病或单侧增生性骨关节炎患者［11］。

4 HO的预防措施

非甾体抗炎药（NSAIDs）和放射治疗广泛用于预防THA术后HO形成。一项荟萃分析证实放射治疗是THA术后预防HO形成的最有效手段，但是选择性NSAIDs是相对最安全的选择［17］。

有研究证实THA术后预防HO形成的措施应在术后第5 d内实施，最好在术后24～48 h内实施，术前放射治疗是THA后预防HO的有效方法，术后预防性药物治疗和单剂量放射治疗同样有效［11］。

也有研究显示NSAIDs联合放射治疗HO发病率低于NSAIDs组或单纯放射治疗组，但两者之间的差异不具有统计学意义，指出NSAIDs仍然是THA术后预防HO的首选药物［18］。

4.1 放疗

放射治疗（Radiotherapy,RT）是预防HO进展的有效措施，但最佳应用方案目前尚存争议。目前研究证实对既往高危患者或不宜使用吲哚美辛的患者可以进行单次7 Gy的照射以预防HO形成［19］，指出RT在预防HO方面具有的安全性和有效性［20］。在THA术后发生严重HO的患者中，晚期低剂量RT可有效延缓 HO 的进展［21］。

最近一项新的随机对照试验比较不同剂量RT对高危人群接受THA术后预防HO形成的效果，结果显示接受400 cGy剂量的患者比接受700 cGy剂量的患者更明显地表现出HO的进展，但是仍建议进一步的研究将700 cGy与400～700 cGy之间的剂量进行比较，可能有助于确定更理想的剂量［22］。

对于分次RT与单次RT的效果的差异目前仍有争议。在一项Meta分析中探讨术前RT与术后RT的疗效对比预防髋关节置换术后HO的效果，结果证实术前RT与术后RT在预防HO进展方面无明显差异。生物学上有效的辐射剂量大于或小于2 500 cGy与HO预防效果之间似乎没有关系。在预防HO进展方面，分次RT似乎比单次RT更有效［23］。

预防性RT中最重要的因素是时间。Seegen⁃schmiedt等［24］证实术前（24 h内）和术后（72 h内）RT均能有效预防髋关节置换手术后HO，且指出单剂量RT可以作为一种很好的治疗方法推荐给那些对类固醇或非甾体类抗炎药为禁忌证的患者。

也有学者提出RT对假体松动和癌变的影响。但是最新的一项研究通过长期随访未发现放射性肿瘤病例，该研究结果与其他支持RT作为高危患者术后HO的预防策略的安全性的研究结果一致，可能需要更长时间的研究以明确排除与RT相关的不良后果的可能性［25］。其它的不良反应包括进展性软组织挛缩、伤口延迟愈合/不愈合。

4.2 药物预防

非甾体抗炎药和双膦酸盐类药物已用于预防或治疗HO。选择性NSAIDs是否与非选择性NSAIDs在预防THA术后HO方面具有同等的疗效存在争议。选择性NSAIDs的胃肠道副作用比非选择性NSAIDs少。目前有关双膦酸盐药物在预防HO形成的研究相对较少。考虑到目前荟萃分析的局限性，更多的随机对照试验需要确定THA术后HO的最佳NSAIDs方案［26］。一项Meta分析证实选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs在预防THA术后HO方面同样有效，考虑到非选择性NSAIDs的副作用，选择性COX-2抑制剂被推荐用于THA术后HO的预防［27］。

4.2.1 非甾体抗炎药

吲哚美辛：预防HO常用的药物是吲哚美辛。其机制可能是通过抑制炎症过程以及软骨细胞分化来阻止骨形成［28］。较早的一项前瞻性随机研究证实THA后使用2×50 mg的吲哚美辛7 d和粘膜保护剂作为预防 HO 效果较好［19］。

萘普生：最近一篇Meta分析表明萘普生可以减少接受髋关节手术患者HO的发生，且不会增加并发症，由于纳入的研究数量有限，需要更多高质量的随机对照试验来确定萘普生的最佳剂量［29］。

阿司匹林：阿斯匹林能够降低THA术后HO的发生率和严重程度，且其在用于血栓预防的同时也能够降低HO的发病率［14］。

塞来昔布：有研究证实采用后路THA后使用塞来昔布时，HO的总发生率为14.3%，这与直接侧方入路和后路使用其他COX-2抑制剂的报道相似［14］。也有研究关注直接侧方入路THA应用塞来昔布预防HO发生，结果证实塞来昔布能够明显降低THA后HO发生率［30］。也有研究采用塞来昔布治疗（200 mg，2次/d），持续28 d，观察1年后HO的情况，证实塞来昔布缓解疼痛的同时可以预防原发性THA后的HO，安全有效且不会干扰抗凝治疗［31］。最近一项荟萃分析表明，非选择性和选择性NSAIDs都能有效预防HO，可在THA后常规用于疼痛控制和HO预防，消炎痛可作为非选择性NSAIDs的标准，塞来昔布可作为选择性NSAIDs的标准。非选择性和选择性NSAIDs在预防HO发生率上没有差异，这需要临床医生根据临床情况和患者的具体因素进行选择［32］。有研究比较塞来昔布和布洛芬在预防THA后HO方面的差异，患者在术后10 d内随机接受塞来昔布或布洛芬的治疗。结果证实塞来昔布在预防THA后异位骨化形成方面比布洛芬更有效［33］。

依托考昔（etoricoxib）：最近一项单中心前瞻性双盲随机对照试验比较依托考昔与双氯芬酸在预防THA后HO发生率的差异。依托考昔（90 mg）1次/d，双氯芬酸钠（75 mg）2次/d，围手术期9 d。术后6个月评估HO的发生率。总HO发生率为37.8%，两组间差异无统计学意义。依托考昔和双氯芬酸钠对初次非骨水泥THA后HO预防同样有效，围手术期应用9 d，能够确保完全恢复和患者满意度［34］。一项较早前瞻性的2期临床试验是在THA术后给予患者依托考昔90 mg口服连续7 d，术后6个月观察HO的情况，结果证实依托考昔可有效预防THA后HO的形成［35］。

罗非考昔（rofecoxib）：一项早期2期临床试验研究罗非考昔50 mg口服7 d是否可防止HO，结果证实罗非考昔可有效预防初次THA后HO的形成［36］。有研究比较罗非考昔和吲哚美辛在预防THA术后HO形成的效果，吲哚美辛3次/d，罗非考昔2次/d，安慰剂1例，连续服用7 d，结果证实在预防初次THA术后HO形成方面，罗非考昔7 d的预防作用与吲哚美辛7 d的预防作用相当［37］。选择性COX-2抑制剂也可预防HO形成。一项随机对照研究评估罗非考昔与消炎痛对接受THA患者术后HO发生率和程度的影响。50例患者每日服用25 mg罗非考昔，50例患者每日服用100 mg吲哚美辛（25、25、50 mg）。在短期给药后，罗非考昔在预防THA后 HO 方面是有效的［38］。

4.2.2 双膦酸盐类药物

既往早期研究关注双膦酸类药物在预防HO的效果，有结果显示二膦酸盐对骨样基质的形成没有抑制作用，但它们确实能延缓类骨质矿化，接受二磷酸盐治疗患者的最终活动范围与未接受治疗的患者没有显著差异，HO的最终数量也没有减少，提示双膦酸盐在预防HO方面是无效的［39］。

4.3 放疗与非甾体药物的比较

一项前瞻性研究评估术后RT和吲哚美辛联合治疗方案在预防HO形成的疗效，所有患者同时接受15 d 75 mg的消炎痛治疗，研究证实了联合RT和消炎痛预防THA后HO的有效性。与7 Gy的单剂量相比，10 Gy的分级总剂量似乎没有更好的疗效［40］。也有一项研究证实与单纯应用吲哚美辛相比，联合应用RT和吲哚美辛预防THA后HO更有效，这值得进一步研究。

5 HO的处理

目前Brooker分类I级和II级的HO患者可能不需要任何治疗，除非出现症状或功能障碍。Brooker分类III级和IV级的患者其治疗金标准是关节成形翻修术和手术切除骨化。为了降低术中和术后并发症，必须在HO成熟后才进行手术，且术后应进行复发的预防。HO手术治疗的时机取决于HO形成的原因，创伤性肌肉骨骼损伤后6～9个月，脊髓损伤后12个月，创伤性脑损伤后18个月是公认合适的时机。然而，过度的延迟会使患者面临关节僵硬或其他HO并发症的风险。

对于有HO风险的患者，在预防HO方面，RT（术前/术后）和NSAIDs治疗的效果已得到证实。COX-2抑制剂目前较为常用的药物，口服预防HO药物的时间在临床应用差异很大。临床医生应确定是否需要进行药物治疗，并选择适当的时间进行HO的手术切除。另外，需要注意的是，HO进展的最大危险因素是既往HO病史，所以术后必须预防HO。长期使用非甾体类抗炎药会对患者的安全造成潜在风险，并可能影响临床效果。对于THA中HO的临床预防尚无统一的策略，需要新的指南和临床试验来指导临床，从而进一步降低THA后HO发病率。