广西地区鼻咽癌防治概况与展望

瞿申红， 翁敬锦， 韦嘉章

鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤。鼻咽癌在地理分布上呈现出明显的地域聚集性特征，欧洲和非洲大部分地区非常罕见，而在东南亚以及中国南方地区(广东、广西、湖南、江西、海南)鼻咽癌的发病率明显较高。对处于鼻咽癌高发的广西地区来说，鼻咽癌防治不仅是一项现实意义重大的卫生工程，更是实施“健康中国”国家战略的重要举措。广西地区鼻咽癌防治工作在广西壮族自治区党委和人民政府高度重视下，广西卫生健康委员会以及各个基础研究机构组织广大专家、学者进行了坚持不懈的研究和重点技术攻关，取得了一系列成果。为保障全区人民身体健康，推进“健康广西”建设做出了重大贡献。本文对广西地区40多年以来的鼻咽癌基础研究和临床防治工作概况进行回顾与展望。

1 鼻咽癌发病的流行病学

肿瘤死亡回顾性调查结果表明，20世纪70年代广西地区的鼻咽癌年平均死亡率居全国第二位，与广东高发区接邻的苍梧县年平均死亡率为10.24/10万，梧州市年平均死亡率为9.99/10万[1]。80年代的资料显示，广西地区鼻咽癌的发病率和死亡率相对稳定，无明显升降趋势[2]。90年代的资料显示，广西地区居民鼻咽癌粗死亡率为4.06/10万，鼻咽癌死亡在全国范围内虽然仍处于较高水平，但与70年代相比，已经略有下降[3]。然而21世纪初的资料显示，2004—2005年广西地区鼻咽癌的粗死亡率为6.61/10万，显示出下降后又上升的趋势[4]。为了制订正确的鼻咽癌防治措施和策略，广西地区自2011年开始在14个地级市开展肿瘤登记工作，肿瘤登记覆盖人群不断扩大，数据质量稳步提高。2020年发布的资料显示，广西地区鼻咽癌中标发病率为10.71/10万，死亡率为5.15/10万，明显高于全国水平(2.67/10万和1.31/10万)[5]。这显示出广西地区鼻咽癌的发病率和死亡率虽然仍高于全国水平，但与前10年比较，已有明显的下降趋势。这与广东和香港发布的数据的趋势一致[6]。这离不开广西壮族自治区人民政府的高度重视，相关部门给予的重点支持以及广西各医疗单位积极开展早诊早治工作。

2 鼻咽癌的预防工作

早在1978年，广西鼻咽癌研究所在广西壮族自治区人民医院正式成立之初，研究所的研究人员在曾毅院士的带领下，参与建立了国际上第一个鼻咽癌前瞻性队列防治研究现场；首次在国际上应用EB病毒壳抗原IgA抗体(VCA-IgA)血清学方法进行鼻咽癌的普查及追踪。此后，专家们对上述方法不断优化，对筛查策略不断改进。在一项广西苍梧县和广东四会市两地鼻咽癌筛查研究中发现，筛查采用间接鼻咽镜检查、头颈部检查和EB病毒抗体检测为初筛手段，鼻咽纤维镜和病理活检为确诊手段，共筛查30～59岁居民39 396名，VCA-IgA阳性者2 334例(阳性率达5.9%)，检出率为187.87/10万，其中早诊率达62.2%[7]。广西在国内首次应用窄带成像(narrow-band imaging，NBI)内镜进行鼻咽癌筛查，结果特异度高达98.96%，敏感度达100%，明显优于普通白光模式[8]。最近，广西专家通过酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法对广西五地联合检测筛查自然人群血清中核抗原1-IgA抗体(EBNA1-IgA)和VCA-IgA，鼻咽癌检出率为10.5/10万，其中EB病毒抗体阳性人群为50.00%(13/26)，高危人群为50.00%(13/26)；EB病毒抗体阳性人群鼻咽癌检出率为82.3/10万，高危人群鼻咽癌检出率为173.9/10万，提示对人群进行分层的筛查方案可以提高广西地区鼻咽癌的检出率[9]。而来自广西区内最大的体检中心的数据显示，联合检测Rta蛋白IgG抗体(Rta-IgG)、早期抗原IgA抗体(EA-IgA)和VCA-IgA可从体检者中有效筛查出EB病毒抗体阳性人群(总阳性率为7.20%)[10]。目前，如何优化血清标志物的组合，提高筛查的效能，减少群众的诊疗负担是广西地区乃至南方地区的重点研究方向。早在2006年，广西壮族自治区人民医院和广西医科大学附属肿瘤医院在梧州苍梧县建立鼻咽癌早诊早治示范基地。2012年起，广西壮族自治区人民政府实施“广西健康惠民工程”鼻咽癌肝癌防治项目。2014年起，广西城市癌症早诊早治项目在南宁市率先启动。2020年柳州成为继南宁、梧州之后第三个开展该项目的城市。广西壮族自治区人民医院针对区内鼻咽癌高发的特点，自2017年5月开始率先在南宁市开展城市鼻咽癌的早诊早治工作，至今共完成了近10余万人EB病毒抗体检测，筛查出鼻咽癌37例，其中26例为早期病例。除了二级预防工作，广西在一级预防方面也做了大量工作，比如率先在国内开展鼻咽癌疫苗的临床试验，相关的基础实验研究也在同步进行。在苍梧县的流行病学研究发现了其他潜在风险因素，包括食用腌制食品和厨房使用柴火而通气不佳等[11]，最近的研究发现职业病粉尘暴露也与鼻咽癌发病有关。多年来，广西以改善生态环境质量为核心，坚定不移打好污染防治攻坚战。数据显示，2018年至今，广西连续三年实现全区环境空气质量达标。鼻咽癌发病率下降与环境改善有关[12]。在三级预防方面，广西壮族自治区科技厅近10年来在多个方面给予鼻咽癌防治重点支持，包括鼻咽癌预防方案和诊治体系的建立等。广西多家鼻咽癌诊治机构在标准化和个体化治疗方面取得了显著的成绩。针对鼻咽癌在广西普遍高发的特点，建立了全区性的肿瘤三级预防体系，有效地减少了新增鼻咽癌病例数量，对鼻咽癌防治发挥着重要作用。

3 鼻咽癌发病机制的基础研究

广西壮族自治区科技厅近年来采取了一系列有力措施支持鼻咽癌基础研究，统筹规划，组织实施一系列基础研究计划。同时，为提高广西地区鼻咽癌的整体诊疗水平，于2019年由广西壮族自治区人民医院、广西医科大学第一附属医院和广西医科大学附属肿瘤医院三家单位共同组建了广西鼻咽癌临床研究中心，目前正在优化原有鼻咽癌防治研究所的人员及资源配置，并利用已初步建立起来的肿瘤学研究平台，集中各学科的优质研究资源，进一步深化鼻咽癌的临床研究，探索新技术、新手段在鼻咽癌早诊早治中的应用价值。目前广西区内已经培养出了多支稳定的鼻咽癌研究队伍，取得了一批重要的成果，并从不同层次(分子、细胞、组织)上揭示鼻咽癌的成因和机制。从肿瘤细胞生物学角度来看，相比于其他常见的头颈部鳞癌，鼻咽癌细胞具有更强的局部侵袭(淋巴结侵犯)及远处转移(血行转移)的恶性细胞生物学行为倾向。从分子遗传学角度来看，在鼻咽癌中所发现的经典的促癌基因激活相对少见，而抑癌基因的表达失活及功能异常更为显著及多见[13]。鼻咽癌的发病机制极其复杂，其发展为多步骤过程：遗传易感性及局部环境中的致癌因素是鼻咽癌的发病基础；微小的遗传学/表观遗传学改变及上气道的感染及炎症致使鼻咽上皮发生可逆的增生改变；EB病毒的持续潜伏感染，更多的DNA点突变及表观遗传学异常修饰改变(抑癌基因的启动子区域高甲基化)出现，导致增生的鼻咽上皮组织进展为癌前病变或原位癌；随着DNA修复和细胞凋亡正常调控蛋白的表达失活或功能缺陷出现，鼻咽上皮细胞最终不可逆转地成为具有高侵袭转移能力的癌细胞[12，14]。广西地区的研究者们一直致力于鼻咽癌疾病发展的分子机制的探索。广西学者首先报道了多个在鼻咽癌发生发展中通过表观遗传学机制表达失活的抑癌功能基因，包括UBE2L6、CDH4、FSTL1、RERG、BDH2等[15-20]。张哲团队参与了由国内外多个研究机构共同开展的全基因组测序分析与鼻咽癌发生风险相关的EB病毒亚型的鉴定工作[21]，近年来也致力于研究鼻咽部共生菌群对鼻咽癌发生的风险，以及放疗对鼻咽部菌群失调的潜在影响，以求从微生物组学的研究角度探索局部微环境与鼻咽癌发生的交互作用[22-23]。在体外研究模型方面，Liu等[24]建立了远处转移的鼻咽癌体外细胞株CNE3。在体内研究模型方面，Zhang等[25]首先将转基因斑马鱼血行肿瘤转移模型应用到鼻咽癌的侵袭转移研究中，并利用此模型在单细胞水平上记录了体内鼻咽癌细胞的血管侵袭翻出全过程。Wei等[26-27]证实了钙池操控钙内流信号积极参与鼻咽癌细胞高侵袭转移细胞生物学特征的形成。上述成果从分子遗传学、肿瘤细胞生物学、实验动物学等多个角度进一步阐明了鼻咽癌恶性生物学行为特征的形成机制，为寻找有效的个体化治疗策略及分子靶点提供了可靠的科学依据。

4 鼻咽癌的诊断和分期

目前我国高发区的鼻咽癌大多数病理类型为非角化型鳞状细胞癌，随着免疫组化的普遍开展，鼻咽癌病理诊断困难已经成为历史。在内镜技术普及之前一般使用间接鼻咽镜下进行活检，误诊率通常较高。随着精细内镜时代的到来，误诊率明显下降，而NBI技术的应用则明显提高了活检的准确率[28]。由于鼻咽部位置的解剖特殊性，影像学检查为鼻咽癌必不可少且至关重要的诊断方法，尤其对于黏膜下型的患者更是如此。20世纪广西多采用CT进行鼻咽癌诊断和分期，随着MRI硬件和软件的不断升级，并且MRI对鼻咽癌软组织、神经周围浸润、咽后淋巴结转移等方面比CT具有更明显优势。广西自2001年开始使用MRI对鼻咽癌进行诊断和分期。目前比较公认的是，18F-氟代脱氧葡萄糖作为示踪剂的正电子发射断层与X线计算机断层成像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)在诊断远处转移方面比常规检查表现更好，而且在检测局部残留、复发疾病更为敏感[29]。对于局部晚期的鼻咽癌，多个版本的美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)均推荐行PET-CT检查。但PET-CT价格高，影响其广泛应用。可幸的是，随着MRI技术的不断进步完善，MRI扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)得以在鼻咽癌原发灶及其转移性淋巴结中应用，并且在放疗后鼻咽坏死与复发的鉴别诊断中显示出其优势。近年来，CT动态增强扫描技术也在广西全面推广，通过向血管内快速注入大剂量的造影剂后，对检查部位进行连续扫描，记录肿瘤病灶增强后的CT值变化，绘成时间-密度曲线(time-density curve,TDC)，有利于区分鼻咽癌的早期复发和放疗后纤维化。以往多采用CT模拟定位勾画靶区，近年来，梧州市红十字会医院等单位采用MRI模拟定位，在鼻咽癌放射治疗大体肿瘤靶区中可有效提高肿瘤靶区勾画的适形度[30]。自2000年开始，广西开展了图像融合技术，基本囊括了CT/MRI、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography,SPECT)/CT、PET/CT图像融合技术。肿瘤分期是对恶性肿瘤的范围和程度的界定，是临床拟定治疗方案及评估预后的基本依据。广西地区历来重视鼻咽癌的分期，从92福州分期至今，广西多名学者主动参与制定分期标准。目前广西地区各个鼻咽癌的诊疗机构均根据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)/美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)鼻咽癌TNM分期系统第8版对鼻咽癌进行分类。此外，广西学者在验证N分期方面做了大量工作，具体体现在双侧咽后淋巴结转移归于N1范畴[31]，Ⅳ区归于N3范畴[32]。由于目前基于解剖学的分期系统尚不能完全正确预测预后，因此许多学者考虑将分子生物标志物纳入该系统是否能更好地预测生存。通过研究鼻咽癌患者血浆EBV-DNA载量发现，远处转移者治疗前血浆EBV-DNA载量及治疗后EBV-DNA检出率均高于持续缓解者。以治疗前20 000 copies/ml为界限，EBV-DNA低载量患者的无进展生存率、总生存率均高于高载量患者[33]。类似的研究也发现，Ⅰ～Ⅱ期患者的血浆游离EBV-DNA水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期患者[34]。最新版本的指南也推荐治疗前进行血浆EBV-DNA检测，认可其对于临床预后的预测价值。将来对TNM分期系统的修订，血浆EBV-DNA或许将被纳入新的分期系统。此外，其他生物标志物如非编码RNAs也被证明了其在鼻咽癌中的预后价值[35]。然而，尽管EBV-DNA已被确定为鼻咽癌有效的预后标志物，但目前广西各大医院检验科报道的EBV-DNA检出率仍存在差异，试剂和检验方法尚未完全一致，导致广西地区的数据无法统一标化汇总分析。因此，在广西开展临床课题涉及多中心研究的时候，建议统一送中心单位检验，或者多个参与实验室进行试剂和检测方法的标准化。

5 鼻咽癌的治疗

5.1放射治疗 以往多认为鼻咽的解剖部位深邃，邻近重要器官多，对鼻咽癌进行手术治疗很难完全切除，并且鼻咽癌对放射线较敏感，因此放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。在20世纪60年代，广西开始应用60钴(60Co)γ线治疗鼻咽癌，由于钴源具有半衰期需要定期更换，外照射放射源逐步改用高能X线。在二维适形放射治疗(Two-dimensional conformal radiation therapy，2DRT)时代，广西学者通过改变分割模式，采用后程加速超分割放疗提高了鼻咽癌局部控制率[36]。随着计算机技术的飞速发展，放射物理剂量学出现了重大进步，放疗技术发生了质的飞跃。广西从1999年开始从传统的二维放射治疗发展到三维适形放射治疗(Three-dimensional conformal radiation therapy，3DRT)，患者局部控制率逐步提升[37]。此后不久，广西开始进入调强适形放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)时代，并且IMRT相关的研究蓬勃发展。调强技术能够减少大多数危及器官的受照剂量[38]，从而有可能减少放疗毒副作用。一项广西回顾性研究显示，放疗结束时调强组患者总缓解率为92.86%，明显高于二维放疗组(77.97%)。虽然IMRT技术不断改进，诸如鼻咽癌图像引导放疗和自适应放疗，但时至今日，调强放疗仍不可避免地引起软组织放射性损伤，目前鼻咽部坏死及颈内动脉致命性大出血仍有报告。研究已经表明，质子和碳离子放疗对头颈癌有剂量学上的优势，并且对正常组织结构的损伤较少。尽管广西是鼻咽癌高发区，但至今为止广西地区尚未引进质子重离子放疗设备。可喜的是，广西放疗专家一直致力于鼻咽癌临床靶区勾画的规范化培训，最大程度地保证了覆盖率。

5.2化学治疗 虽然早期鼻咽癌通过局部治疗可达到治愈目标，但目前广西发现的鼻咽癌多为局部晚期病例，甚至就诊时已经发生远处转移。近年来，IMRT发展遇到一定的瓶颈期。虽然大数据、人工智能技术在其他医学领域的发展与应用为放疗的发展提供了新方法，但通过同质化放疗技术的推广以及近10年的数据总结发现，目前鼻咽癌生存率的提高一定程度上得益于化疗模式优化。化疗联合放疗是局部晚期鼻咽癌治疗的基石。根据放疗、化疗时机的选择，化疗可分为诱导化疗(induction chemotherapy)、同步放化疗(concomitant chemoradiotherapy)和辅助化疗(adjuvant chemotherapy)。自从IG-0099临床试验之后，同期放化疗便成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。为验证上述方案优劣，广西医科大学第一附属医院牵头进行一项区内多中心研究，结果发现，249例Ⅲ、Ⅳb期鼻咽癌患者接受调强放疗加同期化疗5年总生存率、局部无复发生存率、区域无复发生存率和无远处转移生存率分别为78.4%、86.8%、88.4%、78.0%；局部复发29例，区域复发25例，远处转移52例；远处转移是治疗失败的主要原因[39]。由于顺铂具有严重胃肠道反应，广西壮族自治区人民医院开展了一项观察性研究，结果发现奈达铂化疗组引起的胃肠道反应更轻[40]。其他类似的药物如卡铂、奥沙利铂均有类似的研究。针对辅助化疗，广西开展的一项研究显示，对于局部晚期疾病，在进行放化疗后再进行辅助化疗仅对高危患者有益，有助于提高患者的总生存率，而低危组患者并未获益[41]。最近，一项回顾性分析也显示辅助化疗仅让高危患者获益，低危组患者非但未获益，还可增加远处转移风险[42]。目前普遍的观点认为，与诱导化疗相比，辅助化疗疗效差的一个原因可能是耐受性差，源于患者刚完成同步放化疗，毒副作用尚未完全消失。广西是国内较早开展鼻咽癌诱导化疗的省份之一，从2010年开始参与中山大学附属肿瘤医院牵头的一项TPF方案治疗局部晚期鼻咽癌全国多中心Ⅲ期临床试验，结果发现TPF方案诱导化疗联合同期放化疗将3年无瘤生存率从72%提高到80%，3年总生存率从86%提高到92%，3年无远处转移生存率从83%提高到90%；TPF诱导化疗组的不良反应主要表现为3～4度中性粒细胞下降、白细胞下降[43]。在使用上述方案中，广西不少患者出现严重的骨髓抑制。针对上述情况，广西医科大学附属肿瘤医院开展了不同剂量TPF方案诱导化疗治疗局部中晚期鼻咽癌的疗效与不良反应临床研究，减量20%化疗方案近期疗效及3年总生存率、3年局部控制率、3年无远处转移生存率并未劣于标准剂量方案，但不良反应发生率明显下降[44]。近年来，一项局部中晚期鼻咽癌Ⅲ期临床试验发现，采用GP方案诱导化疗可显著提高3年无远处转移生存率、无病生存率和总生存率，并且副作用少，仅5%的患者出现4度毒副反应[45]。随后，2020年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)将诱导化疗加同期放化疗列为1A类证据，高于同期放化疗加辅助化疗的证据(1B级)，GP方案和TPF方案作为1类证据推荐。总之，在IMRT时代，诱导化疗在局部晚期鼻咽癌中发挥着举足轻重的作用。

5.3生物治疗 在鼻咽癌生物治疗方面，广西一直紧跟国内国际临床研究前沿，取得一定的成果。20世纪90年代开始，区内运用白细胞介素-2治疗鼻咽癌[46]，随后开展树突状细胞免疫疗法及P53基因治疗，在国内率先完成治疗性疫苗Ⅰ期临床试验[47]。广西开展了一项单中心的尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究，结果显示，尼妥珠单抗组治疗后6个月CR率为90%，常规放化疗组为60%[48]。随后广西开展的一项多中心随机对照试验也显示尼妥珠单抗联合顺铂+5-氟尿嘧啶诱导治疗可提高局部晚期鼻咽癌对放化疗的反应[49]。然而至今为止有关靶向治疗，尚未见其长期疗效的区内报道。重组人血管内皮抑制素被应用于非小细胞肺癌，可以明显提高非小细胞肺癌的治疗有效率，其机制在于发挥其抗肿瘤血管生成作用。随后广西几个大型放疗机构将其应用于初治鼻咽癌，发现重组人血管内皮抑制素联合放化疗治疗鼻咽癌的客观有效率优于对照组[50]。王仁生的团队运用超声造影的手段揭示重组人血管内皮抑制素(恩度)给药后鼻咽肿瘤微血管正常化时间窗，约在给药后5 d，这为恩度的合理应用提供了理论基础[51]。2021年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大会上，其主持的一项随机、多中心、前瞻性Ⅱ期研究显示，恩度联合调强放疗可改善低危组局部晚期鼻咽癌患者的总生存率、PFS和无远处转移生存率。2018年James P. Allison和Tasuku Honjo因免疫疗法获得诺贝尔奖。此后，免疫检查点阻断疗法在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展。鼻咽癌的病理学特点是程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)高表达和组织学上可见肿瘤微环境中有大量的淋巴细胞浸润，这使得患者可能适合免疫检查点阻断疗法。目前全球范围内已经报道了几项评估抗程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)单克隆抗体治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验，其客观有效率为26%～91%。广西参与的一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究，在中国研究人群中比较卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂的疗效和安全性，结果显示，在预先指定的中期分析中，卡瑞利珠单抗组(中位数9.7个月)的PFS显著长于安慰剂组[中位数6.9个月；HR=0.54(95%CI：0.39～0.76)，P=0.0002][52]。这一研究的结果显示，PD-1抗体联合吉西他滨和顺铂可能成为一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的新标准。目前在广西，大多数鼻咽癌患者就诊时已为晚期，对于局部晚期鼻咽癌，标准治疗为同步放化疗，但是同步放化疗所带来的严重不良反应如血液毒性、胃肠道反应可导致患者依从性不佳，目前迫切需要寻找高效低毒的药物来替代化疗联合IMRT的治疗方式。因此，近年来广西开展了一系列PD-1抗体在初治晚期鼻咽癌的研究，期待其能提高局部晚期鼻咽癌的治疗效果。然而临床研究发现，PD-1抑制剂只对一部分患者有益。因此，识别与预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应相关的生物标志物将是未来研究的方向。一般认为针对PD-1或PD-L1检测阳性的癌症患者，可使用PD-1或PD-L1单克隆抗体免疫治疗。然而目前尚未出现有效的标志物能有效预测及判断抗PD-1或PD-L1的反应率。

5.4其他治疗 以往传统观点认为鼻咽部毗邻重要的神经和血管，手术无法完全切除鼻咽肿瘤。随着内镜技术的发展和解剖学的进步，目前耳鼻咽喉头颈科对内镜下切除鼻咽颅底肿瘤已无技术障碍。虽然IMRT较2DRT在局部控制率取得明显的进步，但目前放疗并发症尚未得到很好的控制。广西较早开展对于放疗不敏感的类型或者拒绝放疗的患者进行手术治疗，广西壮族自治区人民医院率先在国内开展T1期鼻咽癌的内镜手术切除，一项研究显示手术可提高EB病毒清除率，减少肿瘤残留率[53]。最近广西的一项研究也发现内镜手术切除鼻咽肿瘤，其生存率与IMRT相当，但放疗相关并发症如口干、听力下降和吞咽困难的发生率明显低于IMRT组[54]。广西是我国中草药资源大省区之一，中医治疗对鼻咽癌治疗起减毒增效作用，提高患者生活质量[55]。

6 鼻咽癌残留或复发病灶的诊治

在IMRT时代，约有10%的鼻咽癌患者存在残留或复发。复发包括局部(鼻咽部)复发或区域(颈部淋巴结)复发。广西多位学者从不同角度对鼻咽癌颈部转移淋巴结放疗后残留的影响因素进行总结分析，大多数的观点基本一致：颈部淋巴结大小和分期与肿瘤残留密切相关[56]。对于局部残留，一般认为肿瘤侵犯颅底和颅内是鼻咽癌放疗结束发生T残留的影响因素[57]。目前普遍认为，放疗后影像学残留率远高于病理诊断残留率，因此，学者们分别单独或者联合B超、CT、MRI及PET-CT等多种手段对残留或复发鼻咽癌进行特征分析，与其他地区研究类似，目前PET-CT对这类疾病诊断的特异性较高，但广西经济水平稍显落后，不少患者难以接受定期行PET-CT检查。通过比较对区域性失败患者的治疗方式发现，手术是目前较为有效的治疗方式。对于孤立病变，功能性颈部淋巴结清扫可取得较好的局部控制率，同时保留了副神经等重要结构，保证了患者的术后生活质量。对于颈部淋巴结转移灶复发并侵犯皮肤的患者，采用胸大肌等皮瓣修复可很好地解决肿瘤切除和组织缺损的矛盾[58]。对于局部复发，2018年1月发布的复发鼻咽癌治疗专家共识指出，对于T1～T2病变，认为手术和放疗均可。广西壮族自治区人民医院从20世纪90年代开始应用鼻外径路(硬腭入路等)进行局部复发鼻咽癌切除，到21世纪初改用鼻内镜径路，发现患者总生存率和无瘤生存率均较再程放疗组明显提高[59]。这一结论最近被中山大学肿瘤医院的一项前瞻性随机对照试验证实，内镜手术组的3年总生存率为85.8%，IMRT组为68.0%；最常见的3级或更严重的放射相关晚期不良事件是咽部黏膜炎[99例接受内镜手术的患者中有5例(5%)，接受IMRT的101例患者中有26例(26%)]；接受内镜手术的99例患者中有5例(5%)和接受IMRT的101例患者中有20例(20%)死于放疗特有的晚期毒性作用。总之，与IMRT相比，内窥镜手术显著提高了可切除局部复发性鼻咽癌患者的总生存率[60]。目前认为，再程放疗毒副作用大，应当避免再程放疗，这对于颅底外科医师提出了新的挑战，应尽可能一次手术完全切除复发病灶。术前仔细评估特别是颈内动脉的评估、术中导航的应用以及行快速冰冻病理检查等均有助于复发病灶的完整切除。广西壮族自治区人民医院，依托广西鼻咽癌临床研究中心，开展了一系列T3和T4复杂鼻咽癌残留或复发的手术治疗，在颈内动脉评估和颅底修复以及寡残留、寡复发、寡转移方面积累丰富经验，是目前国内体系比较完善的鼻咽癌全流程治疗单位。

7 转移性鼻咽癌的处理

鼻咽癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移，其中远处转移约占20%。随着经济发展和健康理念的更新，鼻咽癌患者定期复查率明显上升，加上影像技术的进步，使得远处转移能够被早期发现。通常认为，肿瘤寡转移患者的生存率优于广泛转移患者，对这一类患者进行积极局部治疗也可取得不错的控制率。广西三家综合性医疗机构对单侧肺叶转移的鼻咽癌患者进行手术治疗，近期和远期疗效均优于单纯化疗组。对局限性肝转移患者的射频治疗研究也显示，其疗效优于单纯化疗。有研究发现射频消融治疗联合全身化疗治疗鼻咽癌肝转移的局部有效率达93%[61]。最近，一项评估IMRT+姑息性化疗用于新发转移性鼻咽癌的随机对照Ⅲ期研究显示，IMRT用于最初对PF方案化疗敏感的原发和淋巴结区域肿瘤时，可带来明显总生存率获益，而且患者的PFS也同样得到改善，放疗+化疗可作为化疗敏感的新发转移性鼻咽癌的新的一线标准治疗方案[62]。对于不适于根治治疗的广泛远处转移的鼻咽癌患者，可考虑化疗为主的综合治疗。近年来，广西多位学者在晚期鼻咽癌做了一系列研究，包括化疗周期的优化和抗血管生成靶向药物，取得了一定的成果[63-64]。目前国内多家生物公司在广西开展晚期鼻咽癌的免疫治疗的临床研究，令人鼓舞的是，针对PD-1和细胞毒T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)双重免疫检查点抑制治疗，已经呈现出乐观的结果。与初治鼻咽癌相比，转移性鼻咽癌更应个体化治疗。运用大数据分析等手段对转移性鼻咽癌进行风险分层有助于提高患者的生存率。

8 鼻咽癌放疗并发症的诊治

由于大多数鼻咽癌就诊时为中晚期患者，放疗是鼻咽癌的重要治疗方式，但放疗不可避免导致一系列并发症。重视鼻咽癌放疗后的并发症治疗一直以来受到广西同行的重点关注，目前广西对并发症的防治策略由原来的被动治疗转为主动防治。广西壮族自治区人民医院早在20世纪70年代成立鼻咽癌研究所，就参照美国安德森癌症中心多学科联合诊疗的模式，由耳鼻咽喉科、放疗科、化疗科、听力室等多学科组成，鼻咽癌放疗期间和治疗后全程跟踪随访。近来更是引入“全流程健康管理”的鼻咽癌诊疗新模式。目前区内对放疗并发症的诊治基本达到全覆盖，从颅脑到颈部，并在鼻咽癌并发症的预防、诊断、治疗上不断取得进步。尤其在致命性的鼻咽部大出血方面，提出了鼻内镜检查和血管造影术是判断鼻咽大出血部位的主要方法，血管内栓塞治疗并结合鼻腔填塞和气管切开是治疗鼻咽大出血的主要措施[65]。颅底骨坏死是鼻咽部大出血的主要原因，针对骨坏死实行个体化治疗，区内施行鼻内镜手术疗效与国内一流机构类似，对于鼻咽颅底缺损给予带蒂筋膜组织瓣修复，患者生活质量明显提高[66]。

9 展望

对处于鼻咽癌高发的广西地区来说，鼻咽癌防治是一项关系到广大人民群众健康的重大卫生工程，而鼻咽癌临床研究的成果不仅能挽救众多罹患该疾病患者的生命，同时也是降低政府医疗卫生运行成本及减轻患者家庭经济负担的最为直接有效的手段[67]。广西壮族自治区人民政府于2019年开展“健康广西”行动，出台癌症防治实施方案，在广大医务工作者的努力下，鼻咽癌的死亡率明显降低。然而，目前广西基础研究仍较为薄弱，缺乏更深层次的鼻咽癌发病机制研究。尽管掌握了丰富的病例资源，但高质量的临床研究仍较少。未来鼻咽癌研究将集中于探索鼻咽癌发病机制、完善筛查体系、制定个体化治疗策略，以期进一步提高鼻咽癌患者的生存率，改善患者的生活质量。