OCTA应用于糖尿病视网膜病变的研究进展

宋文秋 胡欣欣 陆勤康

作者单位：1宁波大学医学院 315211；2宁波大学附属人民医院眼科中心 315040

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病代谢紊乱、内分泌系统及血液系统的损害在视网膜上的反应，也是糖尿病最常见的微血管并发症，更是成人致盲的主要原因，严重影响糖尿病患者的生存质量。直至2030年，全球20～79岁的人群中预计约有4.4亿人患有糖尿病，患病率高达7.7%，与2010年相比，2030年发达国家糖尿病患者将增加20%，发展中国家将增加69%。随着糖尿病的发病率和患病人数的大幅升高，DR的危害已经成为全人类关注的问题[1]。因此，尽早识别出发生DR的高风险患者和威胁视力的并发症十分必要。

光学相干断层血管造影成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）是一种新兴的无创成像技术，它利用高分辨率的血细胞流动的运动对比生成血管造影图像，使毛细血管可视化，典型的微血管病变（如毛细血管非灌注、小动脉瘤、腔内微血管异常和新生血管）可以在OCTA中可靠地检测到。OCTA不仅提供了快速、无创、高分辨率的视网膜和脉络膜血管以及其结构的3D图像，还能进行可靠的定量数据分析[2]。

OCTA除了能发现DR常见的微血管异常、血管无灌注区和新生血管外，还可以在糖尿病早期，甚至在临床上未发现DR之前就检测出微血管变化，如在DR临床可见的微动脉瘤（Microaneurysms，MAs）出现之前，OCTA已经就能够显示出微血管的变化，如毛细血管丢失、扩张的毛细血管环、弯曲的毛细血管分支、毛细血管灌注减少以及中央凹无血管区（Foveal avascular zone，FAZ）轮廓不规则或FAZ增大[3-5]。有研究提示OCTA可发现糖尿病的早期眼底异常改变[6]。基于以上优势，OCTA在DR中的应用越来越广泛。然而，OCTA也存在局限性，例如分层错误、运动伪影、视野受限等。因此，本研究旨在对OCTA在DR不同分期、并发症以及治疗中的临床应用和局限性进行综述。

1 OCTA在DR不同分期中的临床应用

1.1 非增殖期糖尿病视网膜病变（Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）

NPDR早期表现为微动脉瘤（Microaneurysms，MAs）、斑点出血、硬性渗出物和棉絮斑。非增殖期早期，由于周细胞丢失和内皮功能障碍导致视网膜毛细血管壁变弱扩张，表现为微动脉瘤，根据由受损的血管系统渗出物的性质表现为硬性渗出（渗出物为脂蛋白）、斑点出血（渗出物为血液）和因局部毛细血管无灌注导致缺血而表现的棉绒斑（神经纤维层梗死）[7，8]。

MAs通常表现在早期的DR，MAs是DR早期临床诊断的标志性病变，MAs在眼底荧光血管造影（Fluorescein angiography，FA）和OCTA的表现上有明显不同[9，10]。由于FA分辨率较低或染料渗漏可能造成病变混淆，因此在FA上看不到非常小的微血管异常[11]。有已证明OCTA可检测到23%～62%FA表现出来的MAs，并优先检测到有规律血流的MAs[12-14]。相反，OCTA可以检测到一些未被FA发现的MAs[9，15]。除了MAs的识别，OCTA还提供了MAs在视网膜内的位置，可定位到受影响的毛细血管丛。Matsunaga等[13]在研究中描述了OCTA中不同形状的小动脉瘤，小动脉瘤显得更小，形状各异，通常被描述为实心圆形、中心呈黑色的圆形或梭形。在相应的FA中，它们只以均匀的圆点出现。OCTA可清楚地显示棉绒斑内灌注受损。此外，OCTA能清楚地显示与临床定义的视网膜内微血管异常（Intraretinal microvascular abnormalities，IRMA）相一致的毛细血管灌注受损。此灌注受损的毛细血管口径明显大于周围毛细血管，而在没有毛细血管灌注受损的区域，血管环并不明显。这些血管在FA的晚期一般不会渗漏，并且与新生血管的临床表现不一致[13]。Agemy等[16]研究提示随着DR渐进性进展毛细血管灌注密度显著降低[16]。

因此，运用 OCTA可区分视网膜内微血管异常和新生血管，并通过监测有新生血管进展风险的IRMA明确NPDR病情进展，以便于及早干预DR，并进行早期治疗。

1.2 增殖期糖尿病视网膜病变（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）

PDR是DR的晚期，其相关并发症如玻璃体出血、牵引性视网膜脱离和新生血管性青光眼，常导致永久性视力丧失，是糖尿病患者视力下降的主要原因[17]。PDR的病理特征是新生血管形成（Neovascularization，NVs），而更早了解糖尿病眼底新血管形成的过程可能有助于PDR的早期发现。OCTA可早期检测到视网膜NVs[18]，通过观察内界膜（Internal limiting membrane，ILM）上方的血流信号可确定NVs起源和在PDR中的形态模式[19]。OCTA还能够检测到细微的NVs，即使是FA上难以区分的NVs[18]。由于OCTA能够细分视网膜的各个分层，因此它能够区分视网膜NVs和IRMA，而这正是FA或临床检查中无法区分[20]但却非常重要的，因为视网膜NVs可能就在IRMA旁边形成[21]。除此之外，de Carlo等[21]的研究显示视网膜NVs常出现在视网膜非灌注区附近。

因此，OCTA可能有助于临床医师区分NPDR和PDR，对病变进行分类，从而更好理解DR病理生理过程，更有利于指导和建立DR的治疗策略。

1.3 糖尿病黄斑水肿（Diabetic Macular Edema，DME）

在糖尿病视网膜病变中，高透性视网膜血管产生的液体渗漏导致黄斑扭曲，高血糖、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等生长因子和炎性细胞因子的结合损害了视网膜血管系统的功能和血-视网膜屏障的支撑成分，随后渗出的液体和脂质导致视网膜腔内囊状隙、视网膜下液和黄斑增厚最终形成DME。OCT可以提供视网膜病变的结构细节，已成为诊断渗出性黄斑病变（如DME）的重要工具。在OCTA中，视网膜囊状间隙呈圆形的黑色区域，位于毛细血管深丛中，可与非灌注区分，后者呈灰色，边界不规则[22]。OCTA不能显示渗漏，但是FA可以显示。FA的渗漏一方面可能会使图像模糊，但另一方面也是DME的特征。然而，OCTA仍然能够识别DME，并像传统的OCT一样测量视网膜厚度。更重要得是，OCTA还可以进一步探讨DME与血管异常之间的相关性。研究表明，DME患者的平均血管密度（Vessel density，VD）明显低于无DME患者[23，24]。有研究提示[25]微动脉瘤主要位于有或无水肿区域的深毛细血管丛（Deep capillary plexus，DCP）。在水肿区DCP微动脉瘤明显增多。与此类似，黄斑水肿区DCP小动脉瘤密度明显高于浅层毛细血管丛（Superficial capillary plexus，SCP）。这表明DCP的小动脉瘤可能比SCP的小动脉瘤对DME的影响更大。此外，由于FAZ周长与毛细血管非灌注严重程度呈正相关[26，27]，黄斑缺血同时也是DME的危险因素，因此，OCTA可通过评价FAZ和毛细血管非灌注区间接评价DME[28-30]。

2 OCTA在DR不同部位的临床应用

2.1 黄斑区微血管和中央凹无血管区变化

糖尿病性黄斑缺血（Diabetic macular ischemia，DMI）的特征是黄斑毛细血管网闭塞、丢失或毛细血管脱落[2]。已有研究表明DCP中的非灌注区和血管密度（VD）的减少反映了DMI中黄斑区光感受器的破坏[2，31]。在光感受器破坏的椭圆体区域，脉络膜血管层（Choriocapillaris，CC）具有更大的空隙区域，因此CC的改变可能在DR和DMI的发病机制中发挥了作用[32]。广角OCTA图像显示位于浅层和深层的大小动脉可能是灌注边界，这可作为一个新的解剖学因素来预测非灌注的发展[33]，提示OCTA可能也可像荧光血管造影一样成为诊断DMI的金标准[2，34]，且OCTA可以提供关于黄斑状态更详细的图像[2]和更高的重复性[34]。OCTA的血管定量分析也能够帮助筛选和监测无DR临床表现患者的DMI[35]。随着技术的进一步发展，OCTA可能替代FA成为一种无创检测DMI和预测其视觉预后的方法。

在视网膜中，黄斑中心凹通常无毛细血管；这个区域被称为中心凹无血管区（Foveal avascular zone，FAZ），周围有一个中心凹旁毛细血管环。中心凹旁毛细血管灌注的改变会极大地影响患者的视力[36]，OCTA使得 FAZ可视化。在健康的眼睛，FAZ为一个明显的圆形或椭圆形，其边界在SCP和DCP中均没有血管网的间隙、孔洞或中断，但是在糖尿病患者中，SCP和DCP中FAZ大小都增加[37]。de Carlo等[38]研究发现 OCTA能够显示未被临床检查发现的糖尿病患者中FAZ的变化，即糖尿病组更容易发生FAZ重构。Hwang等[18]发现与对照组相比，DR组FAZ明显更大。与对照组相比，糖尿病性视网膜病变患者的中央凹旁血管密度降低，并且FAZ随着DR的严重程度而加重。因此，FAZ区的定量评估可作为DR黄斑缺血的潜在生物标志物。

2.2 糖尿病视网膜病变脉络膜改变

尽管DR通常被认为是视网膜血管系统的疾病，但组织病理学和基于染料的血管造影研究表明脉络膜改变与糖尿病相关，这些改变包括血管脱落、血管无灌注区域，以及脉络膜新生血管，主要发生在脉络膜毛细血管中，这些被称为糖尿病脉络膜病[39-42]。一项使用激光多普勒血流计的研究显示DR中心凹下脉络膜血流显著减少，尤其是黄斑水肿患者[43]。糖尿病脉络膜病变在吲哚菁绿色血管造影（Indocyanine green angiography，ICG）表现为低、高荧光斑点。但由于脉络膜毛细血管位置和结构的原因，使用FA和ICGA难以观察。相反，OCTA具有一定的扫描深度，允许从视网膜血管系统中分离出脉络膜血管层（Choriocapillaris，CC）。此外，扫频OCTA技术使用较长的波长，允许更深入的信号穿透，并减轻灵敏度的衰减，提供了更清晰的CC图像[44]。

Spaide[45]首次描述了老年患者和伴有高血压或老年性黄斑变性等疾病的患者在OCTA中没有血流的CC区域。最近的研究表明糖尿病患者CC可能明显受损，这种损害可能与VEGF水平增加有关。与健康对照组相比，NPDR和PDR的CC灌注量均显著减少[3，43，46]。CC灌注量的减少也被证明严格依赖于疾病的分期，因为在没有DR的糖尿病患者中发现CC空洞，并且随着DR的严重程度逐渐增加[47]。Dodo等[48]还证明了脉络膜毛细血管中受损的血流与光感受器的损相关。

因此，OCTA可能是研究脉络膜毛细血管一个非常宝贵的工具，并可能为研究毛细血管在DR病理生理学中的作用提供新见解。

2.3 糖尿病视网膜病变视盘区改变

视盘新生血管（Optic disc neovascularization，NVD）因其易于扫描而成为OCTA研究的焦点，大多数NVD起源于视网膜动脉或静脉。OCTA尚未证实NVD来自睫状后动脉或脉络膜[49-51]。利用OCTA可以可靠识别NVD，并且可以表现出FA图像中因荧光素渗漏遮盖的毛细管特征[52]。少数的研究使用OCTA来研究糖尿病患者视盘区域血流。与健康对照组相比，DR患者的视盘周围血管密度显著降低，这表明视盘周围区域可能特别容易受到糖尿病的损害[53-55]。值得注意的是，与正常对照组相比，一些研究人员发现糖尿病患者的视盘周围血管密度显著降低，甚至在出现临床明显DR症状之前[54-57]。Rodrigues等在对视乳头周围毛细血管网络进行量化时，将较大的血管排除在外，并没有观察到视乳头周围血管网络与DR严重程度之间存在相关性[55]。但视盘区域血管密度的降低与视力水平的恶化显著相关[58]。

因此，运用OCTA研究视盘区血流变化可能提示糖尿病性视网膜病变的严重程度，但需更大样本以及更多的研究进一步验证。

3 OCTA在评估DR治疗反应中的应用

随着玻璃体内抗血管内皮生长因子（Anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）药物在DR中的应用，传统激光在DR治疗中的应用逐渐减少。尽管如此，这2种治疗方式仍然取决于DR的状态。Lee等[59]研究了抗VEGF治疗后DME患者SCP和DCP中VD、MAs数量以及FAZ的变化，发现anti-VEGF反应良好者与不良反应者的浅表VD差异无统计学意义。但反应差的患者DCP的VD较低，微动脉瘤更多，FAZ面积大。此外，有研究显示抗VEGF治疗后脉络膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）密度呈显著下降[60]。OCTA还可用于显示局部激光光凝后视网膜和脉络膜毛细血管灌注变化的改变[61]。根据脉络膜毛细血管的改变，激光疤痕可分为2 类：深部激光疤痕（伴有脉络膜毛细血管改变）和浅表激光疤痕（无相关的脉络膜毛细血管改变）。因此，OCTA可发展成为一种评估激光光凝术后脉络膜毛细血管改变的有用工具。

4 OCTA在DR应用中的局限性

尽管OCTA有许多潜在的好处，但由于使用经验有限，人们对这项新技术的期望值必须降低。对于任何新技术，用金标准验证准确度和数据的再现性是最初的步骤。由于FA仍然是金标准，因此需要与各种视网膜和脉络膜疾病的FA结果进行对比分析，以便更好地理解OCTA检查结果的意义[62]。

分割（分层）错误在视网膜各层的识别中，特别是在有病理异常的眼睛中，限制了OCTA数据的准确分析。NPDR的分割错误率为11%，PDR的分割错误率增加到50%[63]。此外，在患有糖尿病性黄斑水肿中，高分割错误率可能会影响血管密度测量结果[64]。这些分割错误可以通过内置软件手动进行校正，但这是一项耗时的任务。主要的解决方法是开发自动化的可重复分割算法以可靠识别特定的视网膜血管层。

OCTA的另一个局限性在于它不能量化阈值区外的血流。当前OCTA有一个敏感阈值，它只会检测到高于最小阈值的流量（血流量），或者称为最慢的可检测流量[65]，该阈值由2次连续的B扫描之间的时间决定。因此，使用这种成像技术，血流阈值低于最慢可检测血流的病变将无法显示。此外，如果流速很快，OCTA图像会饱和，最快的可分辨流量也受到限制。

OCTA比FA更容易产生伪影。浅层的大血管会投射在无血管的外层视网膜上，使得本无血流信号的外层视网膜出现一些与浅层大血管形态相同的信号，这个使得观察者更难判断深层是否存在异常血管系统。因为OCTA的原理是通过检测红细胞在血管中的运动来判定血流，图像采集过程中眼球的运动也会引起伪影。例如，当患者正在眼球转动或固定不好时，扫描区域会出现白线。此外，一些非血管结构的组织因细微的眼动有时也会被误认为血流信号。相反，如果OCT信号被阻止到达视网膜，软件也无法检测到，那么在扫描过程中会显示为一条黑线。目前虽然已有专门的算法去除血管投射，但在某些情况下依旧会出现投射伪影。因此关于后处理算法的研发仍需努力探索，从而为DR提供更准确和更可视化的OCTA图像效果。

目前，OCTA另一个局限性是检测周边血管病变的视野受限，如周边视网膜无灌注区和新生血管形成等。OCTA可成像区域为12 mm×12 mm和15 mm×9 mm，与超广角FA相比仍有很大差距。为了增加OCTA的检测视野，可以将多幅图像拼接在一起[66]，此外，目前有些设备实现了角度达100°的原图成像。

综上，OCTA技术在DR诊疗中的应用前景广阔，DR中发生的改变，如MAs、无灌注区和视网膜NVs，可以采用OCTA进行鉴别。评估OCTA图像所获得的血管参数有助于临床医师了解血管损伤的实质。对于不同阶段糖尿病性视网膜病变血管变化的定性提高了我们对DR病理生理学的认识，OCTA定量测量可以对视网膜、脉络膜和视神经的进展性血管变化进行分级，显示了其作为监测DR进展的优势。OCTA甚至可以在临床检测到DR之前就检测到它，这表明它作为DR早期筛查工具的可能性。新的广域OCTA技术可以提供更广阔的视野来观察周围视网膜，提高对周边视网膜无灌注区和新生血管的检测。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明宋文秋：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。陆勤康：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。胡欣欣：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修