Rev-Erbα在中枢神经系统中的研究现状

岳 炯 综述 杨 辉 张春青 审校

Rev-Erbα为孤儿核激素受体超家族成员，是配体激活转录调节因子之一，由NR1D1 基因编码[1]。Rev-Erbα是核受体家族的一个抑制性成员，与Rev-Erbα应答元件的特定DNA序列结合，靶向调控启动子募集核受体辅加压子和组蛋白去乙酰化酶3发挥转录抑制作用[2]。Rev-Erbα在中枢神经系统的海马、大脑皮层、小脑以及丘脑下部等均有表达，发挥重要作用[3～6]。近些年来，研究发现Rev-Erbα介导中枢神经系统的多个过程，包括中枢生物钟节律的协调、神经炎症反应以及神经发生等等。本文对Rev-Erbα在中枢神经系统中的功能进行综述。

1 Rev-Erbα参与调节中枢生物钟节律

中枢时钟位于下丘脑视交叉上核，一组“核心”的昼夜节律基因构成时钟机制的主要负反馈环[7，8]。Balsalobre等[9]揭示Rev-Erbα在小鼠肝脏的转录水平呈现振荡变化时，首次将Rev-Erbα与时间生物学联系起来。Rev-Erbα作为次级反馈调节环路的关键元件，其转录和表达水平的累积与脑和肌肉Arnt 样蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein 1，BMAL1）的累积相反。Rev-Erbα通过直接结合BMAL1 启动子的Rev-Erbα应答元件，抑制BMAL1 的转录[2，10，11]。既然Rev-Erbα作为BMAL1的负调节因子，建立振荡节律，那么Rev-Erbα本身的昼夜表达是如何协调的？由于周期蛋白2（period 2，Per2）可上调BMAL1 表达，可能通过抑制Rev-Erbα活性，间接激活BMAL1转录。为了探讨这种可能性，学者们检测Per2 和Per1/Per2 基因敲除小鼠Rev-Erbα基因的表达，结果发现Per2突变体小鼠Rev-Erbα基因表达周期峰值明显提前，双基因敲除小鼠Rev-Erbα基因表达周期峰值持续升高。这些结果表明Per 是Rev-Erbα的负调控因子。另外，Rev-Erbα也可被钟基因的蛋白产物和BMAL1 组成的异质二聚体激活。因此，BMAL1对自身转录的负调控可能是通过上调自身的阻滞物（Rev-Erbα）来实现的[12]。由此看来，Rev-Erbα作为调控中枢生物钟节律的庞大分子网络中的重要一员，作用举足轻重。

2 Rev-Erbα与中枢神经系统免疫应答和炎症反应

研究发现Rev-Erbα与多个组织器官的免疫应答和炎症反应有关。Rev-Erbα通过抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/Nod 样受体蛋白3炎症小体轴调节结肠的炎症，提示靶向Rev-Erbα可能是预防和治疗结肠炎的一个方法[13]。另外，激活Rev-Erbα，明显抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子和趋化因子[14，15]。有学者发现Rev-Erbα缺失诱导自发性海马小胶质细胞增生和星形胶质细胞非自主性激活；Rev-Erbα缺失加重脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的海马神经炎症，而激活Rev-Erbα可减轻炎症反应[16]。此外，激活Rev-Erbα可调节肿瘤坏死因子或LPS诱导的星形胶质细胞或小胶质细胞促炎分子（白介素-1β、白介素-6 和基质金属蛋白酶-9）的表达[16～18]。这表明Rev-Erbα可介导中枢神经系统的免疫应答和炎症反应，但具体机制有待深入研究。

3 Rev-Erbα表达与神经元的命运

首先，Rev-Erbα与神经元凋亡存在密切联系。例如，NR1D1 基因突变小鼠小脑内颗粒细胞层神经元凋亡显著增加[19]。此外，6-羟基多巴酚丁胺诱导的小鼠黑质致密部多巴胺能神经元丢失，在Rev-Erbα（NR1D1）基因敲除小鼠中明显加速和加重[20]。这些结果提示Rev-Erbα缺乏可能直接或间接地引起神经元损伤。另外，研究发现Rev-Erbα可通过抑制脂肪酸结合蛋白7，调节成年海马齿状回颗粒下区的神经发生[21]。在研究微生物群调节前额叶皮层的轴突导向信号时，发现Rev-Erbα可被信号素3A抑制，通过RhoA/ROCK 信号途径，参与神经元轴突导向信号调控[22]。

综上所述，生物钟的紊乱与肿瘤、失眠、精神疾病、肥胖等有着千丝万缕的关系[23～25]，Rev-Erbα作为调控中枢和外周生物钟的关键原件之一，应受到更多的关注，为这些疾病寻找其他防治途径。再则，神经炎症与癫痫、帕金森病、阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病的密切相关，Rev-Erbα缺失加剧神经炎症反应，而激活Rev-Erbα具有抗炎的作用，这提示Rev-Erbα可作为新的靶点，调控神经炎症。最后，Rev-Erbα在神经元的凋亡以及神经发生和神经环路的重塑等过程中具有重要作用，未来可深入研究，可能有更多有意义的发现。