甜菜碱改善肥胖及相关代谢紊乱作用机制的研究进展

安冬，杨军红*，宋晓萌（.天津市儿童医院（天津大学儿童医院），天津 30034；.天津医科大学，天津300070）

肥胖源于过度的脂肪堆积，与遗传倾向、高脂饮食、个人行为、环境和社会因素等有关，是脂肪细胞内分泌功能紊乱的状态，可诱导脂肪组织产生代谢性炎症，被广泛认为是一种全身性慢性炎症性疾病。肥胖可促使胰岛素抵抗和代谢综合征的发生，是多种疾病如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、心血管疾病、2 型糖尿病、癌症等发生发展的重要危险因素之一[1-2]，目前尚无有效治疗药物。在过去三十年中，肥胖和超重的患病率大幅上升，中国将近9 千万人口受到影响[3]。由于肥胖的高患病率及与其相关的健康问题增加，有效的减重和减重后维持策略变得十分重要，其中应用无毒且天然存在的膳食营养素防治肥胖在近年来受到广泛关注。

近年来研究证实，甜菜碱在许多人类疾病如肥胖、糖尿病、癌症、NAFLD、阿尔茨海默病等的治疗中都具有积极的功效[4-6]，因而受到广泛关注。本文就甜菜碱的生理功能，对体成分及肥胖相关指标的影响研究以及改善肥胖及其相关代谢紊乱的作用机制进行综述。

1 甜菜碱的生物特性及生理功能

甜菜碱，又名甘氨酸甜菜碱，分子式为C5H11NO2，是一种季铵盐化合物，广泛存在于动植物及微生物体内，以甜菜的蜜糖为主要来源。健康成人甜菜碱每日平均摄入量在100～400 mg[7]，其准确摄入量取决于食物来源种类和烹调方式。此外，人类还可通过肝脏或肾脏内胆碱氧化内源性获得甜菜碱[8]。

甜菜碱摄入体内后，在小肠快速吸收，主要通过甜菜碱-γ氨基丁酸转运和氨基酸转运系统A 跨膜转运，分布于肝、肾、脑中，在肝肾线粒体内代谢，少量可从汗液或尿液排出，能被重吸收进入血液循环或被贮存于组织中[9]。甜菜碱可作为渗透压保护剂维持蛋白质原有结构，防止高渗状态下细胞萎缩，抑制高渗诱导凋亡蛋白的表达，保护细胞、蛋白质及酶类免受渗透胁迫[4，10]；甜莱碱也可作为甲基供体，参与甲硫氨酸（Met）循环，使同型半胱氨酸（Hcy）在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）的催化下转甲基生成Met 和二甲基甘氨酸（DMG）。甜菜碱参与含硫氨基酸（SAA）的代谢，使Met 在甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）催化下形成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM 去甲基形成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）[4]，发挥生理作用。此外甜菜碱对胆碱介导的单碳代谢、细胞膜完整性、信号转导及神经递质合成等也至关重要[11]。甜菜碱从食物中获得或者应用补充剂补充，生物利用度相似。健康人血清甜菜碱水平在20～70 mmol·L－1，通常男性高于女性，与膳食摄入量或直接补充量成正相关[12]。

2 甜菜碱对体成分及肥胖相关指标的影响

体成分分析因能提供体脂质量和体脂率而被认为是评价肥胖程度最准确的指标[13]。在动物实验中，甜菜碱对体脂改变的积极作用已得到证实，并已作为饲料添加剂用于增加猪或鸡的瘦肉量，减少其脂肪量[14-16]。但在人群中，尤其是超重或肥胖人群中，甜菜碱的应用研究相对较少。研究结论也不尽相同。

近年相关研究表明，无论是甜菜碱的摄入量还是血清甜菜碱水平，在正常体重者中均为最高，其次为超重者，在肥胖者中最低[12]，在对肥胖鼠组织进行代谢组学分析的研究中可得到相同结论[17]。2016年Gao 等[12]运用DXA 系统进行纽芬兰人口体成分横断面研究，结果显示甜菜碱能降低体脂水平，尤其显著降低躯干体脂率及男性体脂率，并可增加人体瘦体重百分比。该团队2018年针对北美地区成年人口的研究同样显示，在成年男性中，去除可能的混杂因素后，血清甜菜碱水平与肥胖相关指标成显著负相关。但在成年女性中，可能由于性别差异造成的体成分和性激素不同，导致相关不明显[18]。2020年Zhong 等[19]进行长达3年的前瞻性队列研究显示血清甜菜碱水平较高的中国中老年人，其瘦体重丢失量、脂肪量及体脂率增加量均显著减少，以男性为甚。在RCT 试验中，2013年Cholewa 等[20]首次证明了甜菜碱能明显改善体成分，减少体脂，增加瘦体重。2018年Cholewa 等[21]对11 名年轻女性补充2.5 g·d－1甜菜碱同时运动进行为期9 周的研究，Grizales 等[22]关于14 名糖尿病前期及肥胖者予以口服甜菜碱（20 d，前10 d，每次3.3 g，每日两次，后10 d，每次4.95 g，每日两次）的RCT 研究以及2019年一项关于甜菜碱降低体脂的RCT 研究的meta 分析[23]均验证甜菜碱能增加瘦体重，改善体成分的结论。

3 甜菜碱的作用机制

3.1 抑制脂肪酸合成

Yang 等[24]在大豆发酵食品的体外抗肥胖研究中发现，甜菜碱能够减少组织内脂质积累和合成。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量传感器和代谢平衡调节因子能够调控如脂肪酸合成酶（FAS）等相关基因表达水平[25]。研究显示甜菜碱促进AMPK 磷酸化，降低甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）、乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）、FAS、苹果酸酶的活性及其mRNA 的表达[26]，抑制脂肪酸合成。

脂蛋白脂肪酶（LPL）作为乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）代谢的限速酶，可为脂肪组织提供用于贮存的游离脂肪酸（FFA）。甜菜碱可降低LPL mRNA 表达，减少从循环脂蛋白中摄取三酰甘油，降低脂肪酸结合蛋白（A-FABP）及FAS 的表达。此外，甜菜碱促进Hcy 甲基化为Met 的过程可能减少脂肪酸合成底物乙酰辅酶A的含量，减少脂肪酸合成[18]。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）主要在脂肪组织中表达，促进脂肪细胞增殖与分化，增加脂肪沉积[27]。在高脂饮食致肥胖小鼠的研究中，甜菜碱通过影响细胞周期抑制转录因子CCAAT 增强子结合蛋白α（C/EBPα）和PPARγ的表达，抑制3T3-L1 前脂肪细胞增殖分化，减少白色脂肪（WAT）合成[14]。近年研究显示肌间脂肪与肥胖密切相关，而在补充甜菜碱的动物研究中显示甜菜碱能增加PPARγ表达，从而增加肌间脂肪[15，28]，所以关于甜菜碱对PPARγ的影响还需进一步研究。

3.2 促进脂肪酸氧化分解，减少脂质累积

1H-NMR 代谢组学研究揭示甜菜碱的代谢可增加α-酮戊二酸（α-KG）的生成，增加β-羟基丁酸（β-HB）在肝外组织的利用，促进三羧酸循环（TCA），提示甜菜碱对线粒体内呼吸链具有正向调控作用[29]。此外，研究发现甜菜碱在体内分解代谢快，在补充甜菜碱后，由于对其降解需求的增加，促进了TCA 循环和线粒体氧化去甲基化作用，从而改善线粒体功能。甜菜碱还能够增加肝脏及肌细胞中线粒体含量及活性，为其促进脂肪氧化分解提供依据[14，30]。

相关研究证实肉碱能增加肥胖鼠能量消耗，改善糖耐量[31]。补充甜菜碱能增加动物和人类组织内肉碱的吸收，促进由肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ（CPT1）介导的FFA 易位进入线粒体，增加脂肪酸β-氧化[31]。甜菜碱还可通过增加激素敏感性脂肪酶（HSL）活性来促进脂肪组织的脂解，转移脂肪酸进入线粒体进行β氧化[18]。

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在代谢活跃的组织如肝脏、骨骼肌、棕色脂肪中大量表达，增加脂肪酸转运和氧化，降低体重[27]。活化的AMPK 能上调PPARα表达，并且与PPARα同为CPT1 的上游调节因子。甜菜碱能活化AMPK，上调PPARα及其下游脂肪酸氧化相关基因，如酯酰辅酶A 氧化酶1/2（ACOX1/2）的表达[14]，从而增加CPT1 活性，促进脂肪酸在线粒体内进行β-氧化[32]。此外，甜菜碱可能通过改善PPARα或其他相关核受体复合物的转录作用促进成纤维细胞生长因子21（Fgf21）分泌，Fgf21 释放儿茶酚胺促进脂肪分解。且通过缺乏Fgf21 的小鼠实验表明，甜菜碱只有在Fgf21 的协同作用下可上调皮下WAT 中氧化代谢相关基因Ucp1和Ppargc1a的表达，促进皮下WAT 褐化，从而增加全身能量消耗，降低体重[33]。

肌细胞内脂肪含量与体重成正相关。多不饱和脂肪酸（PUFA）可以通过调节脂肪代谢相关基因表达水平，介导脂肪细胞分化及能量代谢，尤其是可以通过降低SREBP-1c 表达减少脂肪酸合成，通过激活PPARα加强脂肪酸氧化。在高脂饮食致肥胖小鼠模型中，添加甜菜碱能显著增加肌细胞内PUFA含量，减少肌细胞内脂质累积[14]，降低体重。

3.3 促进蛋白质合成，改善体成分

研究显示甜菜碱增加肝细胞体积，增加人骨骼肌质量和动物瘦体重，说明甜菜碱能增加蛋白质合成。相关研究发现甜菜碱能降低人体运动致皮质醇浓度，促进生长激素（GH）分泌，还可以直接或间接通过调节SAM，上调胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌，改善胰岛素IRS/AktmTOR 蛋白质合成途径，促进肌纤维分化；减少同型半胱氨酸硫内酯（HTL），促进苏氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化，增加胰岛素/IGF-1 途径合成蛋白质，同时减少蛋白质合成相关酶变性或失活；通过转甲基作用促进Hcy 转化成Met 用于蛋白质合成；甜菜碱在细胞中积累，通过渗透调节的甜菜碱/GABA 转运体-1（BTG-1）增加肌浆渗透压，导致细胞肿胀，从而促进蛋白质合成，抑制蛋白质水解[19，34]。

在DNA 甲基化方面，甜菜碱减少PPARα和LPL 启动子高甲基化，使参与脂肪酸摄取、利用和分解代谢的蛋白质合成也随之增加，从而改善脂代谢，增加瘦体重，改善体成分[35]。

3.4 改善肥胖相关炎症状态

肥胖可导致脂肪组织的慢性低度炎症，这种炎症状态通常与脂肪细胞肥大、免疫细胞浸润等有关[36]。目前应用甜菜碱控制脂肪组织炎症的实验研究受到关注。

脂肪组织不仅能储存能量，还是一个内分泌器官。由WAT 分泌的脂肪细胞因子大多数具有促炎作用。在对肥胖动物和肥胖人的研究中已证实，在不断扩大的脂肪组织中会出现组织缺氧，炎症相关脂肪细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、瘦素、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等的分泌随脂肪细胞的增大和缺氧程度的增加而显著增加[37]。Olli 等[38]的体外试验显示甜菜碱能降低脂肪组织缺氧条件下TNF-α、IL-6 在脂肪细胞中的表达，改善脂肪组织炎症状态。在肥胖诱导炎症过程中，脂肪细胞释放的炎症因子通过磷酸化作用调控多种信号通路。研究显示甜菜碱通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），阻止IκB 和IκB 激酶（IKK）磷酸化，抑制转录核因子κB（NF-κB）及其下游基因表达，也可抑制激活NF-κB 的上游信号分子的表达，如Toll 样受体4，通过抑制Toll 样受体4/转录核因子κB（TLR4/NF-κB）信号通路降低NF-κB 活性；此外甜菜碱能维持硫醇稳态，抑制活性氧（ROS），降低NF-κB 活性，减少促炎因子（如IL-1β、IL-23）的产生[39]。

ROS 因机体氧化反应作用或外界刺激而产生。通过高脂饮食诱导肥胖小鼠及对肥胖患者的研究均显示肥胖可诱导氧化脂蛋白水平升高，降低血液中谷胱甘肽过氧化物酶（GHS-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的活性，增加脂肪细胞ROS 的产生[40-41]。甜菜碱作为甲基供体，通过改善SAA 的代谢，增加体内Met 及SAM 含量，降低Hcy。Met 可被肝细胞利用合成谷胱甘肽（GSH），SAM 则为体内直接的抗氧化剂，调节GSH 代谢[42]，清除体内自由基和ROS。甜菜碱还可通过提高SAM 与SAH 的比值，增加MAT 活性，抑制炎症引起的一氧化碳合酶2（NOS2）的表达，增加GHS-Px、SOD 等抗氧化酶，减少脂质过氧化物（LPO）[43-44]以抑制氧化应激反应，改善肥胖相关炎症状态。

3.5 改善胰岛素抵抗

肥胖所致的过度脂肪堆积不仅发生于WAT，同样发生在肝脏、骨骼肌等胰岛素反应器官，导致胰岛素抵抗的发生发展，从而引发肥胖相关代谢紊乱。Hartstra 等[45]研究显示血清甜菜碱水平与外周、肝脏及脂肪组织胰岛素敏感性成正相关。

瘦素是一种多肽类激素，能抑制食欲性神经元活性。与瘦素敏感个体相比，肥胖个体常因瘦素信号受损导致瘦素抵抗，使其不能发挥减少摄食、增加能耗的作用，加重肥胖程度。在高脂饮食诱导的肥胖C57BL/6 小鼠模型中，其腹股沟皮下脂肪和内脏脂肪组织中瘦素mRNA 的表达水平显著增加[31]。肥胖状态下瘦素作为炎症相关脂肪细胞因子诱导脂肪组织炎症，进而导致脂肪组织胰岛素抵抗的发生。肥胖患者的脂肪细胞分泌脂联素水平较正常人减少，也可促进脂肪组织发生胰岛素抵抗[46]。研究表明甜菜碱能降低缺氧或正常氧条件下瘦素基因的转录和分泌，所以可以推断甜菜碱能够使肥胖个体高瘦素水平正常化，其机制可能与低氧诱导因子1（HIF-1α）有关，还需进一步研究证实。此外甜菜碱作为甲基供体，降低脂肪组织中Hcy 水平，增加脂联素的产生，降低试验动物炎症水平[38]，从而改善脂肪组织的胰岛素抵抗。

甜菜碱改善NAFLD 和2 型糖尿病的研究显示其能直接作用于胰岛素信号转导，加强胰岛素受体底物1（IRS-1）在体内外的磷酸化，增加thr308-PKB/Akt 水平，抑制α-葡萄糖苷酶活性，从而降低糖异生，增加糖原合成，降低血葡萄糖水平，改善胰岛素抵抗[24]。甜菜碱可增加SAM 水平，通过精氨酸甲基转移酶1（PRMT-1）的催化生成更多的甲基化非均相核糖核蛋白（hnRNPQ），持久激活胰岛素受体，参与胰岛素信号转导。甜菜碱还可增加肝内和循环中Fgf21 水平改善葡萄糖稳态[33]，改善细胞外信号调节激酶1/2 和蛋白激酶B，以增强脂肪组织中的胰岛素敏感性[47]。此外甜菜碱减少内质网应激相关蛋白，减少肝糖异生；活化AMPK，通过葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）促进葡萄糖摄取[4]，从而改善胰岛素抵抗。

4 小结及展望

甜菜碱是一种天然存在的膳食营养素，目前甜菜碱在临床上的应用多依赖于其作为甲基供体的作用，以治疗高同型半胱氨酸血症、NAFLD、动脉粥样硬化等疾病。近年来甜菜碱关于改善肥胖及其相关代谢紊乱的研究仍以动物模型和体外细胞试验为主。尽管动物实验显示甜菜碱有一定的有益功效，但相同物种不同部位的脂肪组织（如皮下脂肪、肌间脂肪、内脏脂肪）补充甜菜碱后结果并不一致，实验剂量与使用时长不同以及物种差异甚至会得出相反结论。如今肥胖问题日益突出，人类疾病远比动物模型复杂，研究人员需要进一步研究甜菜碱的有效作用部位、是否存在有效阈值以及更进一步挖掘甜菜碱在人体内的针对肥胖及相关代谢紊乱的作用机制。未来也需要更多的基于超重或肥胖人群的大样本前瞻性RCT 研究来证实甜菜碱的治疗效果，弥补目前不同类型研究所造成的差距，以确定增加摄入富含甜菜碱的食物和/或长期补充甜菜碱是否确定为一种安全有效的改善肥胖及其相关代谢紊乱的策略。