帕金森病氧化应激机制及抗氧化药物治疗研究进展

顾香

作者单位： 401120 重庆市渝北区人民医院神经内科

帕金森病(PD)也称震颤麻痹，为老年人群神经系统退行性疾病，存在特征性运动症状。发病原因与多种因素关联紧密，如环境因素、遗传因素及神经系统老化因素等。相关调查显示，我国年龄≥65岁人群中，10万人中有1 500人左右患有PD，男性发病率高于女性。PD的临床症状有运动症状(静止性震颤、肌强直、运动迟缓等)，非运动症状(感觉障碍、睡眠障碍、精神障碍等)。本文对PD氧化应激机制及抗氧化药物治疗研究进展综述如下。

1 PD

PD分为原发性PD及继发性PD。继发性PD的原发病主要包括脑炎、脑部创伤、脑部肿瘤及脑血管病变等。PD早期发病较隐匿，进展较缓慢。PD多依靠药物及外科治疗，以药物为首选治疗方案，自左旋多巴胺应用于临床后，外科治疗PD的患者人数逐渐下降[1]。但由于长时间使用左旋多巴胺可出现精神症状及不随意运动等不良反应，故近年来外科治疗逐渐受到重视。目前多在CT或MRI等影像学检查明确病灶位置后开展精准外科治疗。目前，临床上PD的外科治疗方法包括苍白球毁损术、丘脑毁损术、脑深部电极刺激术及神经组织移植。外科手术亦存在并发症，如颅内出血、视束损伤等。

据张立芳等[2]研究报道，27例PD患者采取神经干细胞移植术治疗，结果显示，治疗后，患者帕金森病综合评分量表(UPDRS)心理及行为评分、运动及日常生活评分、总评分均低于治疗前；随访12个月，27例PD患者治疗总有效率为81.48%，提示干细胞移植法治疗PD可获得确切疗效。

2 PD氧化应激机制

氧化应激是指机体细胞内的氧化及抗氧化动态平衡因不同因素导致失衡形成的一种损伤状态，与体内活性氧(ROS)生成或清除、氧化修饰大分子功能关系密切。在机体代谢的生理情况下，可合成释放一定的ROS，而ROS可参与人体基因表达及细胞分化等生理活动，但当ROS合成量超过人体清除量，则可对氧化代谢及其敏感的脑组织造成影响，引发氧化损伤。金属离子、尿酸、ROS、抗氧化系统功能削弱、线粒体功能障碍等与PD及体内存在的氧化应激机制存在一定的关联[3]。其中，金属离子包括铁离子、锌离子、钙离子等。与PD氧化应激反应的严重程度有关因素还包括抗氧化系统功能削弱、线粒体功能障碍等。了解神经元中某些成分的表达情况也能推测PD患者体内ROS浓度及氧化应激反应水平，如仅分布于成熟神经元中衔接蛋白。

衔接蛋白是人体细胞大分子复合物形成的支架、细胞内信号传递者，也是一种衔接体复合物。文献报道显示[4]，关于过表达SHC3的体外实验表明，过表达SHC3可能通过AKT/Nrf2/GSH通路，降低ROS及丙二醛(MDA)等指标含量，进而减轻PD氧化应激损伤。研究证实，PD患者体内白细胞介素(IL)-6、超氧化物歧化酶(SOD)、MDA及一氧化氮合酶(NOS)与健康人比较，差异较明显，体内氧化应激水平可通过胱抑素C(Cys-C)水平进行推测和判断。研究表明，Cys-C可能参与人体氧化应激反应。

3 PD和氧化应激的分析

3.1 钙超载、氧化应激情况的分析 PD中线粒体氧化应激与L-型电压敏感钙通道联系紧密，与其他神经元比较存在一定的差异，主要表现为多巴胺(DA)神经元存在自律性方面。缺乏突出信号传入时，可依赖L-VSCC产生2～4 Hz动作电位，L-VSCC自主活动可很好地调节DA能神经元对线粒体毒性敏感性。当钙离子进到神经元三磷酸腺苷(ATP)储存后，会使ATP泵负担加重，这时线粒体氧化磷酸化程度更加严重，从而产生超氧化物的情况。

3.2 DA代谢、氧化应激情况的分析 DA属脑内重要神经递质，PD患者DA能神经元变形丢失后，纹状体内DA含量随之改变[5]。DA于单胺氧化酶(MAO)条件下会随着ROS产生，相关研究表示DA代谢期间谷胱甘肽(GSH)、GSH氧化产物谷胱甘肽二硫化物的水平提高，DA代谢氧化应激会随之发生改变。

3.3 线粒体功能障碍、氧化应激情况的分析 线粒体呼吸链对生物氧化的影响较大，如果线粒体呼吸链结构受损，患者机体产生的自由基则会增长，这时会对线粒体复合体Ⅰ行成抑制、ROS增加，致使过氧化氢出现。PD黑质中可见复合体Ⅰ的活性降低，这与衰老相关蛋白DJ-1和线粒体功能障碍存在紧密的关联性。需要注意的是，DJ-1为线粒体浓缩氧化还原敏感蛋白，可对氧化信号进行刺激，与线粒体抗氧化机制存在协同的作用。研究证实，α突触核蛋白属Lewy小体主要构成成分，可提高DA神经元内ROS水平[6]。铁催化氧化反应可促使该蛋白突变，产生神经元纤维，但神经元纤维存在细胞毒性，易于加速DA能神经元聚集和凋亡，与DA结合α突触核蛋白会对原纤维转化为纤维，形成直接的抑制。

3.4 免疫炎性反应、氧化应激情况的分析 神经炎性反应、小胶质细胞激活对黑质DA神经元的影响非常大，PD黑质DA能神经元有炎性反应，于花生四烯酸脂质氧化酶条件下会生成ROS。小胶质细胞对DA能神经元会形成毒性，究其原因与氧化应激存在联系，激活后会出现较多的自由基。

3.5 铁离子、氧化应激情况的分析 铁堆积可激发氧化应激反应，非结合铁的增加经氧化应激酶产生较多自由基。Fe3+和黑色素结合为稳定的状态，如果还原为Fe2+可参与自由基产生的过程，Fe2+转化Fe3+会发生过氧化氢/分子氧情况[7]。过氧化氢于Fe2+条件下生成羟自由基，此时PD患者黑质中的铁堆积增加，对DA能神经元、神经胶质细胞会造成严重危害。黑质中的铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白会随之提高，可见PD症状与血清铁、铁蛋白呈负相关。

3.6 抗氧化系统功能情况的分析 抗氧化剂有助于很好地维持机体对抗氧化性损伤，常见的酶类抗氧化剂包含SOD、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶(GPH-px)等。而非酶类抗氧化剂主要包括维生素B、维生素D及GSH等。需要注意的是，GSH水平降低会对线粒体复合体Ⅰ形成抑制，这时对线粒体功能的影响较大，经激发ROS的方式促发级联反应，对DA神经原存活情况造成影响。这个过程与炎性反应存在紧密的关联性，GSH耗竭与磷脂酶A2花生四烯酸释放有关，通过脂氧合酶代谢产生超氧化物自由基。PD患者机体抗氧化系统功能降低后，黑质较纹状体容易被氧化应激受损情况、线粒体功能障碍等因素威胁，此时产生选择性神经变性情况的可能性较大。相关研究表示，经对黑质、尾状核氧化状态评估、抗氧化标志物GSH代谢酶测定及线粒体复合体Ⅰ活性检测可观察衰老现象，与尾状核进行比较，黑质中有显著氧化性蛋白含量增加征象，并且线粒体复合体Ⅰ活性不同程度降低。

4 PD抗氧化药物治疗

PD抗氧化药物主要包括DA受体激动剂、MAO抑制剂、辅酶Q[8]、抗炎药物、维生素、钙通道阻滞及铁螯合剂等。DA受体激动剂通过直接对纹状体DA受体产生作用，使自由基合成量下降。MAO抑制剂系线粒体复合酶中的一类物质，可抑制分解DA的MAO-B，从而减少DA分解过程中释放的氧自由基含量，还可提升SOD及过氧化氢酶含量。目前，在临床上应用率较高的抗氧化药物包括GSH、DA及伊拉地平等。辅酶Q为线粒体复合体Ⅰ、Ⅱ电子接受体，与呼吸链中电子传递提供超氧阴离子，还原成氧离子，以此改善氧化磷酸功能。一些维生素可维持机体对于抗氧化损伤，而多种维生素与PD的关系紧密，需要注意的是，饮食摄取维生素B6可降低PD风险，究其原因与抗氧化作用存在联系。GSH由半胱氨酸、甘氨酸及谷氨酸构成，为自由基清除剂，经将氧化氢—水—分子氧转化，加强对患者神经的保护。钙通道于PD氧化应激中的作用较强，二氢砒啶类钙通道阻滞剂通过经血脑屏障，作用在Cac1.2和Cac1.3钙通道，这时在PD抗氧化治疗中利于保护患者的神经系统。钙通道阻滞剂的应用效果较好，可切实降低PD风险。铁螯合剂可确保铁离子保持稳定状态，降低铁在神经细胞中的堆积，阻断PD的进展。铁螯合剂、铁蛋白H链有机结合，有助于抑制氧化应激对DA能神经元的损害[9]。阿扑吗啡为非DA受体激动剂同分异构体，经对激动D1受体、D2受体改善氧化应激情况，加强对患者神经功能的保护。

动物实验证实，姜黄素组大鼠脑黑质SOD、GSH-px、Wnt3a、β-catenin相对表达量均低于正常对照组，但高于空白对照组，而MDA则高于空白对照组，低于PD模型组。说明，姜黄素可降低PD大鼠脑部氧化应激损伤程度，其可能原因在于对Wnt/β-catenin信号通路的兴奋激活作用，这为研发PD抗氧化药物提供了一定思路。

4.1 MAO抑制剂的应用情况 MAO属线粒体膜复合酶，主要包括MAO-A、MAO-B2。人脑中60%左右的DA会被MAO-B分解，其对DA能实行降解，并有效抑制自由基产生，使人脑中的DA含量增加，加强对DA能神经元的保护。司来吉兰、雷沙吉兰均为不能够逆转的MAO-B，治疗PD可降解DA、抑制自由基产生，并且提高纹状体SOD、过氧化氢酶，充分发挥抗氧化作用。MPTP-动物模型实验中应用上述两种药物，阻滞甲基—苯基—双氢吡啶(MPTP)转化1-甲基-4苯基吡啶离子的同时，可保护DA能神经元。司来吉兰在延缓PD患者病情进展方面的优势较突出[10]。

4.2 DA受体激动剂的应用情况 DA受体激动剂主要可分成麦角类、非麦角类两个类型，与L-dopa进行比较，DA受体激动剂可直接作用于纹状体DA受体，不会生成自由基，经抗氧化损伤加强对神经的保护。DA受体激动剂经激活突出前受体对DA合成、DA释放进行抑制，可缩短L-dopa时间、严格控制左旋多巴的使用剂量。与此同时，D2受体、D3受体中存在铁鳖合的作用，较多DA受体激动剂有羟基化物芐基环结构，所以可很好地清除自由基[10]。溴隐亭、培高利特均为麦角类DA受体激动剂，中和氧自由基、氮自由的同时，可有效抑制脂质过氧化。前者经对四氢生物蝶呤(BH4)构成干扰，保护DA能神经元；后者经过临床实验证实可保护PD患者神经元，同时改善患者的临床症状及体征。普拉克索属新一代DA受体激动剂，可激活D2受体、D3受体、D4受体，不仅抗氧化的作用较强，且能保护黑质内DA能神经元，相关人员进行了体外小鼠实验，经证实该药物的应用安全、可行。

4.3 维生素的应用情况 部分维生素可维持PD患者机体抗氧化性损伤，摄入维生素B6可降低PD患病风险，究其原因与抗氧化作用、同型半胱氨酸代谢存在紧密联系。硫辛酸作为抗氧化剂、两性小分子量物质，可穿透血脑屏障，达到抗氧化的功效，在清除ROS、提高自然抗氧化剂水平方面的效果较好[11]。R-硫辛酸预处理PC-12细胞，可避免发生GSH水平降低情况，有效保护线粒体复合体Ⅰ活性。维生素D不足则容易引发DA能神经元变形丢失，同时导致患者受血浆中高维生素D水平影响，增加PD的风险。建议采取骨化三醇处理，以此充分发挥抗氧化的功效，增加细胞GSH，抑制一氧化氮(NO)合成酶表达，并降低NO及NO所致氧化性损伤。

4.4 GSH的应用情况 GSH由半胱氨酸、甘氨酸及谷氨酸等构成，属自由清除剂，经氧化氢—水—分子氧转化，可加强对神经的保护。相关研究表示，谷胱甘肽过氧化物酶(GPX-1)、星形胶质细胞生长因子均可提高GSH水平、抑制自由基生成，且可发挥抗氧化保护DA能神经元的作用[12]。蛋白酶抑制剂则可抵抗过氧化氢毒性，提高DA、磷酸化p38细胞分裂素水平。

综上所述，PD在60岁以上老年人群体中并不少见，目前仍未发现PD治愈方法。氧化应激是PD发病及病情发展的主要原因之一，了解氧化应激机制，并采取相应的治疗方案，有助于控制病情，改善预后。