1例妊娠期间发生皮氏罗尔斯顿菌血流感染继发嗜血细胞性淋巴组织增多症患者的药学监护

王秀秀，宋燕青，曹译丹，马洁（吉林大学第一医院药学部，长春 130021）

嗜血细胞性淋巴组织增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），为免疫异常导致的过度炎症反应状态，主要表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织中出现噬血现象[1-2]。妊娠期合并HLH 在国外鲜有报道，由于妊娠期特殊性限制临床用药，如何控制炎症同时达到乐观结果成为临床主要考验。本文介绍临床药师对1 例妊娠期间发生皮氏罗尔斯顿菌血流感染继发嗜血细胞性淋巴组织增多症患者抗感染治疗进行药学监护，为临床合理用药提供参考。

1 病例报告

1.1 病例

患者，女，29 岁，身高160 cm，体质量54 kg。目前妊娠5月余，末次月经2019年7月13日。患者因“2 个月前出现皮疹，发现转氨酶升高1月余，皮肤黄染5 d”于2019年12月21日入院。现病史：患者2 个月前无明显诱因出现全身散在皮疹，伴瘙痒明显，起先未在意，后皮疹进行性加重，于当地医院就诊，给予乳膏（具体不详）对症止痒治疗，1月余前皮疹消退明显，行肝功能检查提示转氨酶轻度升高，后患者间断监测肝功能，转氨酶及胆红素水平进行性升高，5 d 前无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，患者家属自述病程中有间断发热，体温最高38℃，后自行口服蒲公英颗粒联合物理降温，体温降至正常，具体发热频次描述不清，有咳嗽、咳痰症状，患者为进一步诊疗入本院肝胆胰内科。患者既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：体温初次检查36.5 ℃，1 h 后开始出现间断发热，最高可达39 ℃，呼吸18 次·min－1，脉搏85 次·min－1，血压120/74 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。皮肤、巩膜黄染，无皮疹，咳嗽，少量痰，易咳出，双肺可闻及湿啰音。辅助检查：白细胞（WBC）11.23×109·L－1↑，中性粒细胞绝对值（NE#）8.30×109·L－1↑，血红蛋白（HGB）115 g·L－1；血小板（PLT）269×109·L－1；降钙素原（PCT）6.04 μg·L－1↑；超敏C 反应蛋白（CRP）15.00 mg·L－1↑；凝血常规：凝血酶原活动度（PTA）77%↓，纤维蛋白原（FBG）4.45 g·L－1↑；生化：尿素（BUN）1.00 mmol·L－1↓，肌酐（Cr）35.0 μmol·L－1↓，肝功能：门冬氨酸氨基转移酶（AST）1002.5 U·L－1↑，丙氨酸氨基转移酶（ALT）1085.0 U·L－1↑，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP）82.8 U·L－1↑，胆碱酯酶（ChE）2904 U·L－1↓，白蛋白（ALB）31.3 g·L－1↓，总胆红素（TB）194.4 μmol·L－1↑，直接胆红素（DB）133.4 μmol·L－1↑；三酰甘油（TG）3.04 mmol·L－1↑；外科综合、抗核抗体（ANA）检查未见异常。入院诊断：① 肝损伤；② 肺炎；③ 中期妊娠；④ 低蛋白血症。

1.2 主要诊疗过程与药学监护情况

患者12月21日入院，当日仍存在间断发热，有咳嗽、咳痰，体温最高达39℃，考虑妊娠期原因，医师暂未给予抗感染药物，以物理降温为主治疗2 d，余给予保肝（丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g qd ivgtt，30 d、双环醇 50 mg tid po，30 d）、利胆（熊去氧胆酸 250 mg tid po，30 d）及对症支持治疗。查体：双肺呼吸音粗，可闻及双肺散在湿性啰音。临床医师在患者入院后2 d 请临床药师会诊，指导抗感染治疗。临床药师会诊后建议：患者妊娠期，特殊人群，目前PCT 极高，需警惕血流感染，建议应用美罗培南抢先治疗。医师接受临床药师建议，12月23日应用美罗培南1 g q8 h ivgtt 抗感染治疗，留取血培养，加用美罗培南期间，患者仍存在频繁发热，体温最高达39℃，12月23日查腹部彩超显示脾长径14.6 cm，厚径4 cm，脾大。12月27日查胎儿胎心率大于160 次·min－1。12月30日PCT 10.04 μg·L－1↑，CRP 24.58 mg·L－1↑，WBC 1.74×109·L－1↓，NE# 0.55×109·L－1↓，HGB 87 g·L－1↓，AST 736.9 U·L－1↑，ALT 139.8 U·L－1↑，PLT 121×109·L－1↓。感染相关指标较前升高，血细胞减少，病情未得到有效控制，肝功能指标较前下降，但仍存在肝损伤，继续保肝及对症支持治疗。2020年1月1日医师询问临床药师，可否将抗菌药物调整为莫西沙星。临床药师考虑妊娠用药安全性，建议继续给予美罗培南抗感染治疗并建议进行血高通量病原体检测。1月3日，邀请血液科会诊，血液科医师考虑到患者持续发热（最高39℃），脾大，外周血中两系减少（WBC 1.74×109·L－1，HGB 87 g·L－1），高三酰甘油血症（TG 3.04 mmol·L－1），结 合HLH-2004 诊断标准，考虑该患者感染诱发的噬血细胞综合征可能性大。由于患者家属不同意骨髓穿刺及骨髓培养，无法进一步诊断，经肝胆胰内科全科会诊，加用糖皮质激素（甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg q12 h ivgtt，4 d），同时给予重组人粒细胞刺激因子和免疫球蛋白治疗10 d。综合考虑疾病的特殊性以及激素类药物的孕期用药风险，家属决定择期回当地医院终止妊娠。加用糖皮质激素后患者仍反复高热，周身出现皮疹随体温升高明显。1月5日，查WBC 0.72×109·L－1，PCT 1.60 μg·L－1，CRP 25.40 mg·L－1。1月6日，患者血高通量病原体检测结果回报：皮氏罗尔斯顿菌（序列数35 800）。医师提请血液科和临床药师会诊。经与家属沟通后做骨髓穿刺检查，结果显示可见吞噬细胞3%，血液科医师指出可明确诊断为感染继发的噬血细胞综合征。临床药师在充分循证后建议将美罗培南调整为头孢哌酮钠/舒巴坦钠或哌拉西林钠/他唑巴坦钠联合左氧氟沙星抗感染治疗。现阶段应以抗感染为主，建议暂停糖皮质激素。医师接受建议，停用糖皮质激素，1月6日将美罗培南调整为头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 g q8 h ivgtt 联合左氧氟沙星0.4 g qd ivgtt。调整治疗方案后，患者发热频次明显降低，但每日仍有一次发热症状，最高38℃，物理降温后可降至正常，巩膜黄染减轻，感染指标下降，治疗有效。1月8日复查PCT 0.30 μg·L－1。患者病情经过积极抗感染及对症治疗后，无发热、咳嗽、咳痰，1月14日复查WBC 10.80×109·L－1，NE# 6.63×109·L－1，AST 15.7 U·L－1，ALT 7.8 U·L－1，PCT ＜0.05 μg·L－1，CRP 4.00 mg·L－1，生化、凝血大致正常，于1月22日出院，于当地医院血液科继续治疗。

2 讨论

2.1 特殊人群抗感染治疗方案的制订

在本案例中，患者为妊娠中期特殊人群，妊娠中期感染可导致胎儿出生缺陷，如畸形、低质量儿等[3]。患者入院时频繁发热，PCT 6.04 μg·L－1↑，远高于正常范围。PCT 水平可针对细菌感染进行早期诊断，对细菌性感染和非细菌性感染有鉴别价值，抗菌药应用可通过监测PCT 动态水平来指导[4]。PCT 超过2 μg·L－1时，脓毒症、严重脓毒症或脓毒症休克的可能性非常大（超过90%），高水平的PCT 表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高[5]。本例患者需要尽早使用抗菌药物来控制病情[6]，但需考虑妊娠期遵循单一用药原则，同时避免抗感染药物对胎儿产生影响[7-8]。根据美国食品药品管理局（FDA）妊娠安全性分级，美罗培南的级别为B 类，此类药物毒性低，对胎儿无明显影响，也无致畸作用。美罗培南是第二代碳青霉烯类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强等优点[9]，《碳青霉烯类抗菌药临床应用专家共识》指出其目前主要用于治疗各种重症感染患者[10]。临床药师建议给予美罗培南1 g q8 h ivgtt，同时密切监测检验指标。治疗几天后，患者病情未得到有效控制，医师提出停用美罗培南，改用莫西沙星治疗。莫西沙星属第4 代人工合成喹诺酮类抗菌药物，药理学研究显示，抗菌活性强，抗菌谱种类多，对革兰氏阴性、阳性球菌及支原体、厌氧菌均有较强抗菌作用[11]，针对本例患者肺部感染，考虑有一定疗效，但是莫西沙星妊娠用药为C 类，在实验动物中无致畸作用，但可见毒性作用，幼年动物中观察到对软骨的损害，人类中虽无资料，但其可透过胎盘屏障。考虑到莫西沙星对胎儿的可能影响，医师采纳临床药师建议，未更换为莫西沙星并且继续当前抗感染治疗方案。

2.2 针对皮氏罗尔斯顿菌的抗感染方案选择

HLH 全世界年发病率为1/800 000，亚洲是成人病例高发地区。该病致死率很高，及时的诊断和治疗尤为关键，但因为其临床表现罕见和复杂，而且对该疾病了解尚不完全，发生诊断延误或漏诊概率高，导致其死亡率高。该疾病诱因不明，病情凶险，预后较差。HLH 分为原发性和继发性，孕妇大多数为继发性的HLH，若摆脱妊娠限制可积极用药控制炎症反应[12]。在本案例中，患者经过应用美罗培南和激素治疗后，病情仍未得到有效控制。

本案例中，患者血高通量病原体检测（NGS）病原菌检测结果为皮氏罗尔斯顿菌，序列数较高，病原菌可能性大[13-15]。皮氏罗尔斯顿菌是医院感染的少见机会致病菌，国内文献少有报道。虽然毒性不高，但是可引起患者严重感染甚至死亡[16]。临床药师对该细菌的国内外治疗充分循证，发现皮氏罗尔斯顿菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药性较高，而对头孢哌酮钠/舒巴坦钠、哌拉西林钠/他唑巴坦钠和喹诺酮类药物敏感[17]。喹诺酮类药物与β-内酰胺类抗菌药联用有相加作用[18]。因此，在患者决定终止妊娠后，临床药师建议两者联用针对皮氏罗尔斯顿菌抗感染治疗。在喹诺酮类抗菌药物选择上，莫西沙星在国外的药品上市后不良反应监测中有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道。在我国，莫西沙星的说明书明确提及其禁用于严重肝损害患者[19]。左氧氟沙星主要经肾脏排泄，约87%的给药量自尿中以原形排出[20]。相对于莫西沙星，左氧氟沙星的药动学特点更适用于肝功能不全患者，可以避免加重患者肝损伤情况。临床药师考虑到该患者入院时存在肝损伤，积极保肝治疗后仍存在肝损伤，建议选择左氧氟沙星协同抗感染治疗。在本案例中，调整抗感染治疗方案后，患者发热明显解除，感染指标恢复正常，抗感染治疗有效。

经过临床药师与医师联合制订给药方案，在对患者给予对症支持、抗感染、糖皮质激素等个体化用药治疗后，患者体温、肝功能、血细胞值等HLH 相关指标均恢复正常。提示感染相关的继发性HLH 需尽早给予抗感染治疗并积极寻找病原菌，确保早诊断、及时管理从而保证乐观的治疗结果[1]。

3 结语

临床药师通过参与1 例妊娠期间发生皮氏罗尔斯顿菌血流感染继发HLH 患者抗感染的治疗过程，密切关注患者的病情变化，结合疾病特点，利用自身学科特长，从药学专业的角度，协助医师制订合理的个体化给药方案，预测药物潜在的毒性，使患者达到最佳的治疗效果。临床药师是临床治疗团队中重要成员，与医师发挥医疗团队的协同作用，使患者获得优良的医疗服务也提高了医院的整体医疗水平。