艾滋病功能治愈的中医药作为

夏可尧，赵泽元，朱克伦

（1.澳门科技大学 中医药学院，澳门 999078；2.昆明理工大学 生命科学与技术学院，云南 昆明 650500）

1 我国艾滋病的流行与危害

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染引起的全球流行的传染性疾病.自1981年美国确诊了首例艾滋病以来，该疾病已呈世界性传播与流行态势.据世界卫生组织报道，2020年全球艾滋病病毒感染者和艾滋病患者总数达3770万人，其中73%在接受抗逆转录病毒疗法（Anti-Retroviral Therapy，ART）.艾滋病于1985年首次传入我国，其在国内流行则经历了1985—1988年的传入期、1989—1994年的播散期和自1995年至今的增长期三个阶段，至2021年底现存艾滋病感染者全国报告的有104.5万例，艾滋病疫情整体情况仍处于低流行水平，但由于影响因素复杂，防治形势依然严峻［1-2］.

艾滋病是一种以免疫缺陷和常见机会性感染为主要临床症状的进行性致死性疾病，引发艾滋病感染的病原体是人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）.作为高度变异的单股正链RNA病毒，HIV可分为HIV-1和HIV-2两种基因型，HIV-1是全球主要流行基因型.艾滋病具有性接触、血液及血制品感染和母婴传播三种传播途径，人体感染病毒后，其主要宿主靶细胞CD4+T淋巴细胞减少，从而导致部分或完全丧失免疫功能，各种机会性感染、恶性肿瘤和中枢神经系统病变可继发于疾病后期，继而引起机体死亡.

中国政府高度重视艾滋病的防治工作，2004年就实施“四免一关怀”政策，标志着免费抗病毒治疗政策纳入了法制化轨道，对我国艾滋病防治工作具有重要意义［3］.此后，通过对有限抗病毒药物优化组合制定了适合我国国情的抗病毒治疗方案，十多年来中国艾滋病的病死率下降了86%，百人年病死率从2003年的22.6%降至2014年的3.1%，极大地推动了我国AIDS疫情的临床治疗和防控进程［4］.作为世界上人口最多的国家，我国在防治艾滋病方面取得的成就，为实现“到2030年消除艾滋病这一公共卫生威胁”的全球目标做出了重要贡献.

2 艾滋病药物治疗现状与面临的问题

1987年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）——齐多夫定（AZT）上市，从此开启了抗病毒药物治疗艾滋病的时代.迄今，已有四十多种抗病毒新型药物和多个复方制剂获批上市［5］，为艾滋病抗病毒治疗提供了新的选择，使艾滋病从无药可医变为可选择药物种类多样.根据作用靶点的不同，艾滋病治疗药物可分为整合酶抑制剂（INSTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、核苷类逆转录抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、辅助受体拮抗剂（CCR5）、融合抑制剂（FIs）以及增效剂七类［6］.

目前针对HIV感染最有效的治疗方法是高效抗逆转录病毒治疗（HAART）法.为将血浆中的HIVRNA抑制在低水平或检测不出的水平，提高抗病毒治疗效果，该疗法要求联合使用至少3种抗病毒药物.相对于单一抗病毒药物治疗，HAART增加了对病毒的作用靶点，从而加和或协同抗病毒能力，单一用药的剂量减少，毒副作用降低，极大地降低了艾滋病的发病率和病死率，使艾滋病从致死性疾病转变为一种可控的慢性病毒性疾病［7］.尽管HAART疗法可以显著改善AIDS患者临床症状，但其也存在一些局限性，包括药物不良反应、免疫重建不良，以及在抗病毒药物压力下，HIV耐药性的迅速出现［8］.

HIV耐药性是指病毒因发生变异而对某种药物敏感性降低，使药物的治疗作用明显下降或失效.基因突变是HIV耐药性产生的根源，逆转录酶无校正功能导致高错误率的随机变异［9］，病毒在体内高频率复制［10］，宿主的免疫及药物压力的选择作用，以及不同病毒株DNA之间的基因重组等导致了HIV-1的遗传多样性［11］.耐药菌株逃避宿主免疫系统监控和药物治疗选择压力，使抗病毒治疗方案无效［12］.HIV的耐药性可以分为原发性耐药和继发性耐药两类.原发性耐药指HIV感染者体内的病毒在接受抗病毒药物治疗之前已经存在耐药性，原因多是HIV感染者本身感染的便是耐药性毒株.在欧美国家，约有5%～16%的HIV-1新发感染者感染了耐药病毒.继发性耐药是指在抗病毒治疗过程中HIV病毒产生了耐药性.可能的原因有服药依从性差、对药物的吸收不佳、与治疗其他疾病的药物之间相互作用，影响药效等.艾滋病患者不能耐受药品带来的不良反应是药物依从性差的一个主要原因，由于患者常并发其他疾病，各种药物之间相互作用进一步导致了抗HIV治疗复杂化.此外，抗病毒药物可能引起多种药物不良反应，主要有恶心呕吐、皮疹、腹部疼痛、骨髓抑制、头痛、睡眠困难、疲倦、外周神经炎、肝毒性等.多数不良反应在可耐受范围内，严重的不良反应如骨髓抑制、皮疹及肝功能损害甚至危及患者生命［13］.

HIV耐药是一个全球性的问题，全球耐药率大概为10%～20%［14］，耐药变异成为导致临床抗病毒治疗失败的主要原因［15］，对实现第三个90%艾滋病防治目标和到2030年消除艾滋病流行构成了重大挑战.我国未接受抗病毒治疗的HIV／AIDS人群中HIV原发整体耐药率为4.7%，接近WHO提出的5%中度耐药警戒线，HIV耐药情况不容乐观.同时，我国是HIV-1基因亚型最多的国家之一，现已发现A、B′、B′／C、C、D、E、F、G等十余种亚型，耐药变异更为复杂［16］.针对耐药突变，可对患者进行耐药检测，耐药变异及早、准确地检出，对于制定、优化治疗方案和预防耐药毒株的产生、流行至关重要.开展耐药检测进行耐药变异相关研究对于艾滋病防治具有重要意义.从2001年开始，中国HIV耐药数据即有积累.

3 艾滋病功能治愈及其难点

艾滋病的发现距今已有40年，HAART疗法的应用可抑制血浆中的HIV-1 RNA至不可被检测水平，使得免疫系统功能得以改善，AIDS发病率和死亡率极大地降低.但由于感染人体后HIV其前病毒与宿主基因整合，在消化道、淋巴以及脑等细胞、组织器官中潜伏形成病毒储存库［17］.而体内潜伏的HIV病毒储存库是目前所使用的抗病毒治疗无法清除的，且一旦停止ART，在停药后3～4周内病毒多数会发生反弹［18-19］.因此，患者必须终身用药，这会带来药物不良反应及耐药，并且HIV-1的持续存在可能会增加患者发生心血管、肾脏等器官慢性疾病的风险［20］.

彻底治愈是疾病治疗最终目标，由于HIV储存库的存在和病毒基因高变异，艾滋病彻底治愈困难重重.AIDS彻底治愈在短期内无法达到的情况下，2011年，研究人员提出了功能性治愈的新概念，即cART治疗停止后，控制患者体内的HIV仍在检测下限，且CD4+T淋巴细胞数量和机体免疫功能保持处于正常状态［21］.实现功能性治愈不但要有效地抑制血浆病毒复制，同时还需要病毒库被最大限度地减少，控制潜伏或残留的病毒复制，以避免停药后发生病毒反弹.最近几年来，随着对艾滋病功能性治愈的深入研究，许多前景较好的治疗策略相继出现，这包括激活HIV病毒储存库再清除，早期治疗与强化治疗，免疫治疗以及基因编辑［22］、调节慢性炎症等.

诱导激发病毒储存库后再清除（kick and kill）.病毒储存库是清除HIV病毒最主要的障碍，潜伏再激活药物（latency reversing agents，LRAs）的原理是将潜伏的HIV感染细胞被重新激活，再将其杀灭，从而达到消除病毒储存库，实现功能性治愈的目的.目前组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、蛋白酶C（PKC）激动剂以及Tall样受体7（TLR7）激动剂等是LRAs研究的集中热点.

早期治疗与强化治疗.早期治疗指启动HAART治疗控制处于急性感染期／感染早期的病人体内病毒，降低其体内病毒库水平，有效特异性免疫应答得以维持，停药后能获得更长的病毒控制期.然而一旦治疗中断，多数病人仍出现病毒反弹［23］.如2012年报道的采用早期治疗方法的“密西西比婴儿”［24］，在停药5个月后，该婴儿体内仍检测不到HIV及其抗体，但是在停药27个月后病毒发生了反弹.因此，仍需要进一步优化开始治疗的时期，选择更严格治疗时限及特定的人群，也许可提高功能性治愈成功的概率.为进一步减少残留病毒，可在病毒已被有效地控制的基础上加用蛋白酶抑制剂强化治疗，以使血浆病毒水平或细胞内HIV DNA更有效地降低［25］.

免疫治疗，包括广谱中和抗体（bNAbs）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、治疗性HIV疫苗等治疗方法.其策略是通过有计划的接触HIV抗原，以诱导或增强机体对HIV潜伏感染细胞的特异性免疫反应来清除潜伏感染的病毒，以期在无需ART的情况下能够长期控制血浆病毒载量［26］.免疫治疗可以单独使用，消除病毒储存库；也可以与潜伏再激活药物联合使用，在激活处于潜伏状态的HIV-1病毒后再将其杀灭.

基因编辑.HIV-1病毒会通过攻击带有特定标志的CD4+T淋巴细胞，从而导致细胞大量死亡，免疫严重受损而发病.“柏林病人”作为世界上公认的一例被治愈的AIDS患者，通过移植CCR5受体突变的供体骨髓，治愈了艾滋病.“柏林病人”的治愈说明对CD4+T淋巴细胞受体的共受体CCR5和CXCR4的表达采用基因编辑技术进行沉默有望成为AIDS功能性治愈的重要手段［27］.但是基因编辑技术的研发和使用应兼顾伦理和安全性问题.

维持CD4+T细胞的数量和功能.CD4+T细胞在细胞免疫中起关键作用，AIDS的形成与CD4+T细胞进行性下降密切相关.HIV感染者中CD4+T细胞减少的真实原因是，因病毒感染在CD4+T细胞中占绝大部分的静息CD4+T细胞触发了细胞凋亡程序［28］，若阻止细胞凋亡发生可通过阻断半胱氨酸天冬氨酸酶的作用实现［29］，从而稳定CD4+T细胞数目，使机体正常细胞免疫功能得以维持，且可助机体清除部分隐藏的病毒，有助于AIDS的功能性治愈.

调节慢性炎症.慢性炎症状态的持续存在与长期治疗患者的非AIDS相关并发症、免疫功能重建失败及其预后显著相关［30-31］，因此通过调节慢性炎症进而改善感染者长期预后也是实现功能性治愈的方法.有研究团队尝试将传统药物雷公藤多苷用于病毒控制良好而CD4+T淋巴细胞重建不佳的患者，收效良好［32］，这些尝试为中药治疗、改善患者预后提供更多的可能性.

目前对于艾滋病功能性治愈的研究已进入深入探索阶段，然而病毒储存库难以清除，早期治疗与强化治疗无法长时间抑制病毒，以及基因编辑技术存在的伦理问题与安全性、不确定性，慢性炎症难以调节等问题，都是功能性治愈研究面临的困难与挑战［33］.全球报道的几例AIDS治愈患者多有其特殊性，临床可重复性不强.目前大多数关于艾滋病毒治愈方法或疫苗的研究都是在体外或动物身上进行，处于临床试验早期阶段，技术尚未成熟，距离实际应用尚有距离，需要寻求更有效的综合策略，以实现“功能性治愈”目标.

现在对于HIV-1潜伏机制的了解仍不充分，如何精确测量HIV-1病毒储存库的结构特点，精准诊断病毒储存库大小与状态是要解决的重要问题［34］.针对病毒储存库的治疗策略可能会导致病毒过度激活，对免疫系统产生影响，以及对机体产生危害，这些都需要进行充分评估［35］.早期治疗与强化治疗无法长时间抑制病毒，而且由于人体血脑屏障等生理结构的原因，药物的应用存在限制.基因编辑技术存在的伦理问题与安全性、不确定性，慢性炎症难以调节等问题［33］，都是功能性治愈研究面临的困难.

4 艾滋病中医药治疗

中医药（Traditional Chinese Medicine，TCM）是起源和发展于中国的多种治疗方式的总和，在防治各种急性传染病和慢性病方面积累了丰富的理论与经验.“艾滋病”在中医古籍中并无相关记载，但从中医学的理论出发，艾滋病归属中医“疫病”“虚劳”等范畴，“外邪入侵”“正气亏虚”为其发病原因.发病的外因是邪毒入侵，发病的内因是机体正气亏虚，邪毒耗伤正气所致正虚邪实、虚实夹杂是其基本病机［36］.对于艾滋病治疗，中医的“扶正祛邪”“整体调整”等调动机体抵抗疾病的观点是非常值得借鉴的.有研究报道了8 946例采用中医药治疗的HIV感染者及AIDS患者的临床疗效，结果表明接受中医药治疗后，患者临床症状有明显改善，中医药对发热、乏力、气短、咳嗽、纳呆、腹泻、皮疹等症状有明显疗效［37］.

从19世纪80年代初期艾滋病出现开始，世界各国的中医专家便通过不断的实践和研究，对艾滋病的中医治疗进行了探讨和实验治疗，在艾滋病中医理论方面的探索、中药方剂的研究、有效单味药的筛选等方面都取得了较大的进展.中国目前的艾滋病感染人数约104.5万，在接受HAART治疗的患者中，有一半以上同时接受中药治疗.中医药治疗艾滋病主要从提高机体免疫功能、抑制HIV病毒复制、改善患者临床症状、降低HAART不良反应四方面切入［38］.既往研究表明中药可增加HIV／AIDS患者CD4+T细胞计数［39］，增强机体免疫功能，艾滋病患者临床症状得以改善，调节慢性炎症，提高其生活质量，这与“功能性治愈”的目的相同.

机体免疫功能提高.机体免疫功能的降低和丧失是艾滋病的主要发病机制.HIV侵入人体后，CD4+T淋巴细胞被选择性感染，进行性减少CD4+T淋巴细胞，使得细胞免疫功能受损.因此治疗的重点在于增强机体免疫功能.目前具有提高机体免疫功能作用的许多单味中药及复方制剂已被发现，如黄芪可促进艾滋病患者CD4+T淋巴细胞增加，冬虫夏草可提高细胞活力，保护淋巴细胞免受损伤，增强肝脏功能，促进新陈代谢，对免疫功能低下有显著的辅助治疗作用.四君子汤可用于治疗艾滋病的脾肾两亏型，可有效改善患者症状，使机体免疫功能提高，患者生存期延长.小柴胡汤能提高AIDS患者的免疫功能，抑制HIV复制，且毒副作用小.艾可清胶囊对于HIV无症状期患者及发病期患者，可以显著增加患者CD4+T细胞计数，提高免疫力［40］.

抑制HIV病毒复制.中药可抑制HIV-RNA病毒复制，降低病毒载量.如含于甘草中的甘草甜素（GL）可抑制病毒的抗原表达，从而HIV的复制被抑制，有高达98%的直接抑制率.黄芩甙，即黄芩的提取物，具有抑制HIV逆转录酶和细胞病变的作用，通过静脉滴注黄芩甙元，AIDS患者CD4+T淋巴细胞上升、P24抗原下降.姜黄的主要有效成分姜黄素是对HIV-1和HIV-2蛋白酶的温和抑制剂，可以抑制HIV整合酶，进而抑制病毒的复制.罗士德教授及其研究组根据中药筛选的结果调制成功的复方SH是“中式鸡尾酒”，桑白皮等5味中药是其选用组分，具有抗HIV的活性的是其所含活性成分桑根皮素及其二聚体，抑制HIV蛋白水解酶和逆转录酶的活性是其主要作用机制，控制HIV-1载量总有效率达89%，还可增强NK细胞的活性，具有免疫调节作用［41］.

改善患者临床症状.腹泻、发热、失眠、乏力、咳嗽、虚弱、皮疹、体重减轻等为艾滋病患者的常见临床症状［36］.中医辨证论治在改善艾滋病临床症状方面得到了广泛应用，有明显的治疗效果.运用痰热清注射液治疗AIDS肺部感染者，总体有效率达96.9%.麻杏石甘汤加减治疗AIDS患者的咳嗽症状取得明显疗效，用中药方剂凉血消风饮治疗艾滋病相关瘙痒性丘疹性皮疹，治疗作用明确，患者的临床症状能被明显改善.AIDS患者使用平艾合剂进行治疗后，发现患者自汗、盗汗、脱发等症状较治疗前明显降低，疗效确切.

降低HAART的不良反应.中药治疗艾滋病的又一个思路是中西药联合使用，研究表明目前的抗病毒药物和一些中药单味药的活性成分或中药复方联合使用，可有增效减毒的效果.如甘草与抗逆转录病毒药物叠氮脱氧胸苷（AZT）联合使用，能够显著增强AZT的抗HIV作用，还可以减缓HAART疗法引发的肝损伤.百合固金汤联合HAART疗法治疗艾滋病，可有效增加CD4+T细胞计数、增强机体免疫力，缓解单纯使用HAART疗法的副作用.喘可治联合HAART疗法可以改善皮肤溃疡，减少耐药发生.可用延参健胃胶囊治疗接受HAART疗法出现消化不良反应的患者，明显减轻或消除其胃脘胀满、纳呆少食等消化道症状.

长期的临床实践证明，中医药具有降低血浆HIV病毒载量，增加CD4+T细胞计数，促进免疫重建［42］，缓解HAART治疗副作用的能力，可以改善患者生活质量，减缓HIV疾病的进展.在前人研究成果及中医基本理论的指导下，应用现代新型复方研究模式通过“有效部位（成分）配伍组方”制成复方，应用“吸收／代谢复方原成分配伍”进行配伍优化，最后在临床大样本队列应用后，以“循证药学临床筛方”科学决策出疗效更佳，副作用较少，药费较低的艾滋病中药治疗复方，是研制治疗艾滋病中药新药的新思路和尝试［43］.

国家食品药品监督管理局2003年年初制定了艾滋病中药新药评价标准草案.目前中药唐草片已被正式批准作为治疗艾滋病的辅助用药生产上市，复方SH在泰国获得新药批文，其他一些药物也在研发阶段［44］.之后要借鉴网络药理学、分子药理学等最新研究方法，明确中药作用机制，按照药效及毒理研究、免疫调节、临床研究、安全性评价、联合HAART药代动力学研究、质量标准及生产质量控制等研究程序进行研发，以期得到更多治疗艾滋病的中药新药，提高艾滋病的中医药防治水平［45］.

5 艾滋病功能治愈的中医药作为

中医药治疗强调以人为本，整体调节，重视个体化治疗，主要针对艾滋病病人而非单纯HIV病毒.同时，其辨病与辨证施治相结合，早中期以辨病治疗为主，针对病毒和免疫功能；中晚期以辨证治疗为主，主要针对机会性感染，同时配合HAART抗病毒治疗，帮助免疫重建和减少毒副作用.中药可增加HIV／AIDS患者CD4+T细胞计数，增强免疫功能，显著改善艾滋病患者的症状，减少机会性感染，提高生活质量，与“功能性治愈”的理念相同.

有研究表明，AIDS无症状期是使用中药治疗的最佳时机，“治未病”的中医学思想也认为对于艾滋病的治疗，当从无症状期入手，及早介入中医药治疗有助于维持和增强免疫功能，延缓发展到艾滋病阶段.对于确诊为艾滋病的患者，中药侧重于缓解患者艾滋病相关机会性感染的症状.辨证论治是中医学的精髓，也是治疗艾滋病的基本方法.国家中医药管理局于2005年，对AIDS进行了统一的分型，分为3期12型，临床广泛应用此分型.

中医治疗艾滋病从艾滋病病毒本身和免疫重建的不同角度，辨病与辩证相结合，根据患者病情、病期具体情况制订治疗方法.如单纯的中药干预，选择一种或多种中药用于抗病毒、免疫调节、对症治疗改善临床症状；或中西医联合治疗，又可分为中西药同时使用、先西后中、先中后西等，需要从实践中摸索总结.在改善艾滋病病人临床症状、提高免疫功能、减轻抗病毒药物毒副反应、改善生存质量等方面中医药有着良好的效果.在进行西药抗病毒治疗时，中药制剂的联合使用可以起到作用互补，疗效相互增强.与仅接受ART治疗的患者相比，联合使用中药治疗的患者CD4+T细胞计数更有可能保持稳定和持续的增长，cART组艾滋病患者死亡率比中药+cART组高1.7倍，统计数据表明中医药干预加cART可提高艾滋病患者的生存率［46］，促进免疫重建，有助于实现功能性治愈.

疾病治疗的目标是提高人的生存质量，延长生存时间.在人类长期与疾病的斗争发展过程中，中医、现代医学的目的是一致的.中药作用平和而持久、毒副作用小、价格便宜，适合国情，患者依从性相对较好，能够长期服用.临床上最佳治疗手段大多是将西药联合中药治疗，发挥中医药治疗艾滋病的优势，让中医药在艾滋病的功能性治愈中发挥作用.

6 结语与展望

艾滋病功能性治愈研究目前所报道的治愈病人多有其特殊性，技术仍不成熟，目前没有一项功能性治愈的研究进入Ⅱ-Ⅲ期临床研究，距离实现功能性治愈的目标尚有距离.目前解决艾滋病功能性治愈的出路或许是基于HAART疗法的包括中医药治疗在内多种方案的联合.《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》也提出，以多学科协作为基础的全病程管理将是今后AIDS诊疗模式的主要方向［47］.

研究表明，中医药治疗艾滋病可以增加患者CD4+T细胞计数，提高艾滋病人免疫功能，艾滋病人常见症状和体征被有效改善，机会性感染的发生减少.经中医药治疗后，发热、胸痛、腹泻、自汗等症状和淋巴结肿大等体征在患者中明显减少，频繁出现的机会性感染，如感冒、粘膜溃疡等也受到遏制，显著提高了病人生存质量，不同程度的恢复丧失的劳动能力或生活自理力.中药治疗还可以减轻抗病毒药物的毒副作用，增强其疗效，可较为显著的改善因使用抗病毒药物引起的皮疹及白细胞减少、贫血等骨髓抑制症状.此外，中医药治疗艾滋病有助于稳定病人情绪，增强其战胜疾病的信心，为不能接受抗病毒治疗的病人提供了新的治疗途径.通过中医药的减毒增效作用，病人对抗病毒治疗的依从性可得以提高，其对艾滋病的治疗发挥了积极作用，有助于实现艾滋病的功能性治愈［48］.

我国中草药资源丰富，相比西药价格低廉，在缓解艾滋病人临床症状、改善患者生存质量，延长生存期等方面具有确切的疗效，有良好的开发及使用前景［49］.人们应该客观地认识到中药在艾滋病治疗中的潜力，充分发挥其优势，取长避短，选好介入点，进行规范、科学、严谨的科研设计和临床观察，努力解决现存的问题，使中医药在治疗艾滋病、实现艾滋病功能性治愈中发挥更大的作用.