尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199在急性胆管炎肾功能损害诊断中的临床价值

吕一峰，高文玉，李志红

上海健康医学院附属周浦医院普外科，上海 201318

急性胆管炎是普外科的常见疾病，往往发病急，进展迅速，若治疗不及时或治疗不当往往会导致败血症、肝脓肿和多器官功能衰竭甚至死亡[1]。肝内外胆管结石、胆道狭窄或胆道蛔虫等原因均可引起急性胆道感染，导致急性胆管炎。急性胆管炎最为常见的并发症是急性肾损伤，其发生率高达21.5%，而发生肾损伤后的病死率高达68.2%[2]。目前，临床上常常通过检测肌酐来反映肾功能状态，但无法及时反映肾脏的功能。有研究表明，尿金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)在预测肾外原因引起的肾损伤中具有较高的诊断价值[3]，血糖类抗原199(CA199)在急性胆管炎预后判断具有较高的临床价值，而上述指标在预测肾功能损害方面的研究较少。本研究通过联合TIMP-2、IGFBP-7和CA199检测，观察其在预测急性胆管炎肾功能损害中的诊断效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年12月在本院诊断为急性胆管炎的患者109例为急性胆管炎组，其中男48例，女61例，平均年龄(56.35±13.45)岁。根据内生肌酐清除率将急性胆管炎组分为肾功能异常组[36例，生肌酐清除率<80 mL/(min·1.73 m2)]及肾功能正常组[73例，内生肌酐清除率≥80 mL/(min·1.73 m2)]；根据疾病严重程度分为轻度组(29例)、中度组(58例)和重度组(22例)。严重程度评判标准[4]如下。符合下列1项及以上为重度：(1)血小板<100×109/L；(2)氧合指数<300 mm Hg；(3)凝血酶原时间>1.5 s；(4)血压需要肾上腺素和多巴胺维持。符合下列2项及以上为中度：(1)体温为39 ℃及以上；(2)总胆红素超过85.5 mmol/L；(3)白细胞计数<4×109/L或者>10×109/L。轻度：(1)临床表现上有右上腹疼痛、发热，伴有或者不伴黄疸，B超或CT提示胆管或者胆道梗阻；(2)临床症状虽然不明显，但抽取的胆汁出现明显浑浊，虽然有不同程度的颜色改变，但无化脓性改变。另选取同期在本院诊断为胆总管结石患者45例作为胆总管结石组，其中男19例，女26例，平均年龄(57.16±10.67)岁；体检健康者30例作为对照组，其中男12例，女18例，平均年龄(56.86±12.64)岁。所有研究对象均行B超、CT或MRI检查，急性胆管炎组符合诊断胆总管结石引起的急性胆管炎的标准[5]；胆总管结石组符合单纯胆总管结石的诊断标准。所有患者对本研究知情同意，签署知情同意书。排除标准：非结石引起的急性胆管炎患者；免疫性疾病和血液性疾病患者；恶性肿瘤患者；精神性疾病和智力障碍者。各组年龄和性别等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2方法 于入院后或体检时采集各组研究对象空腹静脉血约5 mL，检测血清CA199水平，留取早晨中段尿约5 mL，检测TIMP-2和IGFBP-7水平。将血液及尿液标本静置约30 min后予以离心，离心速度3 000 r/min，离心半径为15 cm，离心时间15 min，留取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测尿TIMP-2、IGFBP-7水平和血清CA199水平，按照试剂盒(美国SYNTRON公司)说明书操作。比较各组尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199水平，并分析急性胆管炎患者尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199水平与严重程度和肾功能损害的关系，及其对急性胆管炎肾功能损害的诊断效能等。

2 结 果

2.1各组TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比较 急性胆管炎组患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明显高于胆总管结石组(P<0.01)，而胆总管结石组明显高于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2不同急性胆管炎严重程度患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比较 重度组和中度组患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明显高于轻度组(P<0.01)，而重度组明显高于中度组(P<0.01)。见表2。

2.3急性胆管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199的相关性 急性胆管炎患者TIMP-2与IGFBP-7和CA199水平均呈正相关(r=0.851，P<0.01；r=0.682，P<0.01)，IGFBP-7和CA199水平呈正相关(r=0.783，P<0.01)。

表1 各组的TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比较

2.4急性胆管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平与肾功能损害的关系 急性胆管炎患者肾功能异常组TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明显高于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.5TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平诊断急性胆管炎患者肾功能损害的效能 急性胆管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平对肾功能损害有较高的诊断效能，三者联合检测的灵敏度、特异度、曲线下面积(AUC)明显高于单个指标，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4和图1。

表2 不同急性胆管炎严重程度患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比较

表3 急性胆管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199 水平与肾功能损害的关系

表4 TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平诊断急性胆管炎患者肾功能损害的效能

图1 TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平诊断急性胆管炎患者肾功能损害的ROC曲线

3 讨 论

急性胆管炎是外科常见疾病，常常由于胆总管结石导致胆总管狭窄引起胆道梗阻，进而并发感染引起的急性炎症。该病病情较为凶险，严重者可以危及生命，其中急性肾功能损伤是引起高病死率的重要原因。急性胆管炎引起急性肾功能损伤的主要原因[6-7]是急性胆道感染引起的内毒素聚集，后者直接或者间接损伤肾小管；高胆红素血症能够引起肾损伤；肾素、血管紧张素和肾上腺激素等应激激素升高，导致肾小管缺血，引起肾小管损伤。早期诊断和治疗急性胆管炎引起的肾损伤是降低病死率的关键。因此，寻找一种早期能够准确评价肾功能损害的指标，对于及时治疗具有重要意义。

本研究结果发现，急性胆管炎组患者尿TIMP-2水平明显高于胆总管结石组和对照组，并且发现随着急性胆管炎严重程度的升高，尿TIMP-2水平出现明显升高，说明其与胆管炎发生过程中有一定关系。TIMP-2是基质金属蛋白酶系统的重要成员，广泛分布在组织和体液中，主要由结缔组织和巨噬细胞产生，是细胞外基质代谢的重要酶系[8]。正常条件下细胞外基质合成和降解处于平衡状态。当急性胆管炎时，机体TIMP-2水平出现明显升高，打破了机体基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制因子(MMPs/TIMPs)的平衡，导致其在机体细胞外基质中大量沉积，造成肾间质TIMP-2的大量沉积，肾组织和结构出现破坏，导致肾功能损伤[9]。

IGFBP-7是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，主要在内皮细胞、上皮细胞和血管平滑肌细胞产生[10]。在一项关于脓毒症重症患者的研究发现，尿IGFBP-7水平与急性肾功能损伤具有密切联系，并认为尿IGFBP-7水平是预测重症患者发生肾功能损害的重要指标[11]。在2012年美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准TIMP-2和IGFBP-7应用于临床肾功能损伤的检测[12]。TIMP-2和IGFBP-7联合检测对重症患者如脓毒症[13]、手术后[14]急性肾功能损伤具有重要的预测价值，而在急性胆管炎患者中是否能预测急性肾功能损伤，目前鲜见文献报道。本研究结果显示，尿液中IGFBP-7水平在急性胆管炎组明显高于胆总管组和对照组，说明IGFBP-7与急性胆管炎的发生、发展具有一定的联系。

CA199是一种非特异性的肿瘤相关抗原，主要分布在胰腺和胆管细胞上皮，在正常情况下血液中含量很少，而在消化道肿瘤如胰腺癌、乳腺癌和胆管癌等出现明显升高，在近年来的研究中发现其在良性疾病如胆管炎、胆结石和甲状腺结节等疾病中也呈不同程度的升高，并发现胆管结石患者血清CA199水平对预测发生急性胆管炎具有重要价值[15-17]。急性胆管炎患者血清CA199出现明显升高可能与发生胆管炎时，炎症刺激胆管上皮细胞分泌CA199，释放到胆道中，由于胆道压力增加促使胆道中CA199进入到血液循环，最终导致血液中的CA199水平明显升高[18-19]。本研究发现，急性胆管炎组患者的血清CA199水平明显高于胆总管结石组和对照组，并且血清CA199的水平随着胆管炎严重程度的升高而升高，与MEI等[20]报道一致。

本研究发现，联合检测TIMP-2、IGFBP-7和CA199能够明显提高诊断急性胆管炎患者发生肾功能损害的效能，同时发现急性胆管炎患者的TIMP-2水平与IGFBP-7和CA199水平呈正相关，同样IGFBP-7和CA199水平亦呈正相关。说明联合检测在诊断肾功能损伤方面具有某种内在联系和一定的互补性，但确切机制需要进一步研究。

总之，尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199与急性胆管炎的病理、生理过程具有一定的联系，联合检测TIMP-2、IGFBP-7和CA199有助于早期预测急性胆管炎的肾功能损害。