清热解毒法辅助PCI术对冠心病病人临床疗效及MACE影响的Meta分析

朱骏宏，金 政，褚庆民，都治伊，吴 伟

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生率及死亡率均呈明显上升趋势，需广泛重视与积极治疗[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术是冠心病的主要治疗手段[2]。随着PCI技术日益成熟及新型药物、涂层支架的运用，支架内血栓、术后再狭窄等情况逐渐得到改善，但与PCI术相关的围术期心肌损伤(peri-procedural myocardial injury，PMI)发生率仍较高，可达15.8%～27.0%[3]，不仅影响临床疗效，与术后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生亦密切相关[4-5]。中医药在冠心病领域运用广泛，随着对心血管炎症机制的研究及对冠心病热毒病机的探讨[6]，有关清热解毒中药辅助PCI术以提高治疗冠心病疗效的研究不断涌现，但仍缺少大样本前瞻性研究证据支持。本研究拟运用系统评价及Meta分析方法评价清热解毒法辅助PCI术治疗冠心病的临床疗效、长期预后及安全性，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①所有研究类型均为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用盲法，文献语种限定为中文或英文。研究对象为具有PCI术相关治疗适应证且为首次接受介入治疗的冠心病病人[2]。②干预措施：对照组为常规西药治疗(抗血小板聚集、抗凝、降压、降脂、扩血管等)，治疗组在对照组基础上加用具有清热解毒作用的方药，包括自拟方、经验方、中成药以及中药合剂等。③主要结局指标为心绞痛疗效、心电图疗效、中医症状疗效、中医症状积分、MACE(包括心源性猝死、再发心绞痛、严重心力衰竭、再介入或冠状动脉搭桥手术等)发生率、C-反应蛋白(CRP)等相关指标。

1.1.2 排除标准 治疗对象为PCI术后再介入病人；治疗组无清热解毒类方药，或对照组中使用了清热解毒类方药；数据不完整或有严重错误的研究；无法获得全文的研究；重复发表或数据重复的研究(保留数据最全的1篇)；动物实验研究、个案及经验报道、综述等。

1.2 文献检索范围 ①清华同方系列数据库(CNKI)，其中包括中国期刊全文数据库及中国硕士、博士学位论文全文数据库、中国重要会议论文全文数据库等；②万方知识服务平台数据库(万方)；③维普期刊数据库(CQVIP)；④中国生物医学文献数据库(SinoMed)；⑤EMbase；⑥MedLine(PubMed)； ⑦Cochrane Library；⑧追踪查阅相似文献与参考文献。中文数据库检索采用篇名、关键字、摘要及全文结合的方式进行检索，检索词为：“清热解毒”“随机”；英文数据库主要根据各个数据库的主题词结合自由词方式进行检索，检索词：“Chinese traditional medicine”“coronary heart disease”“PCI”“Qingre Jiedu”“cleaning heat-toxin”“randomized controlled trial”等，检索词可按相应数据库的具体要求灵活改变。检索期限为数据库建库至2019年6月30日。

1.3 资料提取与质量评价 先由两名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据及质量评价，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或由第3名研究者裁决。首先阅读所获得文献的标题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，对初筛得到的文献进一步阅读全文，进行复筛，以确定是否最终纳入研究。文献质量根据Cochrane评价手册中的“偏倚风险评估”工具进行评价：随机分配方法；分配方案隐藏；对研究对象、治疗方案实施者采用盲法；对研究结果测量者采用盲法；结果数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。纳入文献严格根据PRISMA声明[7]进行自评。

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。定性资料采用相对危险度(relative risk，RR)，连续变量资料采用均方差(mean difference，MD)或标准化均方差(standardized mean difference，SMD)作为治疗效应变量，两者均以效应值及其95%置信区间(confidence interval，CI)表示。假设检验P<0.05时，则证明组间差异有统计学意义。以I2检验评估各组间统计学异质性：若I2≤50%、P≥0.10时，证明统计学异质性较小，采用固定效应模型分析；若I2>50%、P<0.10时，证明统计学异质性较大，进行敏感性分析或亚组分析，找出异质性原因，合并分析采用随机效应模型。通过排除异质性较大的文献进行敏感性分析，判断结果稳健性。若研究不适合做Meta分析，则进行描述性分析。若某结局指标所纳入的文献大于10 篇，用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得1 103篇相关文献，将其导入文献管理器EndNote自动查重，通过阅读标题和摘要后，筛选出102篇进行全文评估，最终纳入22篇[8-29]文献，11篇为期刊文献，11篇为学位论文，均为中文文种，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息 共纳入22项[8-29]研究，总计1 829例病人，其中治疗组921例，对照组908例；年龄53～65岁；最大样本量190例，最小样本量40例，平均样本量83.14例。所有研究均报道了各组基线资料具有可比性。详见表1。部分治疗组口服方剂组方见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 部分研究中治疗组口服方剂组方

2.3 纳入研究的质量评价 22项研究均未报道样本量估算情况。4项[9，13，17，20]研究报道了出现失访与脱落，其中1项[13]研究报道了对照组2例死亡脱落，故评价中医症状疗效及积分时予以剔除脱落病例，而评价术后不良MACE发生率时予以保留；余3项[9，17，20]研究均未报道脱落原因，未做意向性分析。10项[8-10，14-15，17，21-22，28-29]研究采用了随机数字表法，1项[13]提及采用随机分配卡，其余试验均未提出具体的随机方法(仅有“随机”字样)；仅有1项[13]研究提及随机分配方法的隐藏，其余均无报道。3项[11-12，14]研究报道采用单盲，其中2项[11-12]报道对照组使用了安慰剂(空心胶囊)+西药常规治疗，其他研究均未提及是否采用盲法。质量评价结果见图2。

图2 纳入文献质量评价结果

2.4 Meta分析

2.4.1 中医症状疗效有效率 纳入文献中有11项[10，12-13，15-16，19，21，24-27]研究对中医症状疗效进行了报道，总计753例，其中治疗组378例，对照组375例。1项[27]研究疗效标准参考《中医心病诊断疗效标准与用药规范》[30]，其他10项研究均参考《中药新药临床研究指导原则》[31]，疗效标准相同：症状积分值减少≥30%即为有效。经统计学检验，研究异质性较小(P=0.75，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：清热解毒方药+常规治疗在提高中医症状疗效方面优于常规治疗[RR=1.28，95%CI(1.19，1.38)，P<0.000 01]。详见图3。进行敏感性分析，排除文献质量综合考虑最低的1项[24]研究，其合并效应量未反转[RR=1.28，95%CI(1.19，1.37)，P<0.000 01]，证明结果稳健可信。

图3 两组中医症状疗效比较的森林图

2.4.2 中医症状积分 纳入文献中有10项[10，12-15，21-22，24-26]研究对中医症状积分进行了报道，总计645例，其中治疗组326例，对照组319例。1项[14]症状评分标准参考《中医心病诊断疗效标准与用药规范》[30]，1项[22]未查明其出处，其他8项研究均参考《中药新药临床研究指导原则》[31]。经统计学分析，研究异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，且不能明确异质性来源，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：清热解毒方药+常规治疗在降低中医症状积分方面优于常规对照治疗[MD=-4.34，95%CI(-6.78，-1.90)，P=0.000 5]。详见图4。进行敏感性分析，排除异质性较大的1项[13]研究，其合并效应量未反转[MD=-3.72，95%CI(-5.33，-2.11)，P<0.000 01]，证明结果稳健可信。

图4 两组中医症状积分比较的森林图

2.4.3 心绞痛疗效有效率及心电图疗效有效率 纳入文献中有3项[9-10，16]研究对心绞痛疗效有效率进行了报道，总计310例，其中治疗组154例，对照组156例；2项[8，16]对心电图疗效有效率进行了报道，总计140例，其中治疗组70例，对照组70例。纳入的5篇研究心绞痛、心电图疗效文献均参考《中药新药临床研究指导原则》制定标准[31]。经统计学分析，研究异质性较小(P1=0.37，I2=0%；P2=0.52，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：清热解毒方药+常规治疗在提升心绞痛有效率[RRAP=1.16，95%CI(1.06，1.27)，

PAP=0.001]和提升心电图有效率[RRECG=1.51，95%CI(1.18，1.94)，PECG=0.001]方面均优于常规治疗。详见图5。

图5 两组心绞痛疗效、心电图疗效比较的森林图

2.4.4 PCI术后MACE发生率 纳入文献中有11项[10，12-13，17-18，20，23-24，26-27，29]研究对PCI术后MACE发生率进行了报道，总计939例，其中治疗组479例，对照组460例。经统计学分析，研究异质性较小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：与对照组相比，清热解毒方药+常规治疗在降低MACE发生率方面优于常规治疗[RR=0.46，95%CI(0.35，0.60)，P<0.000 01]。详见图6。进行敏感性分析，排除异质性较大的1项[13]研究，其合并效应量未反转[RR=0.47，95%CI(0.36，0.62)，P<0.000 01]，证明结果稳健可信。

图6 两组PCI术后MACE发生率比较的森林图

2.4.5 血清CRP水平 纳入文献中有12项[8，10-14，16，19，22，25-26，28]研究对血清CRP水平进行了报道，总计821例，其中治疗组411例，对照组410例。经统计学分析，研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=91%)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：与对照组相比，清热解毒方药+常规治疗在降低血清CRP方面优于常规治疗[MD=-2.72，95%CI(-3.76，-1.68)，P<0.000 01]。为了进一步分析异质性来源，根据不同检验方法分为血清CRP以及超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)两个亚组进行分析。详见图7。其中2项[10，19]研究报道了血清CRP水平。经异质性分析，研究间异质性较小(P=0.24，I2=26%)，应用固定效应模型进行分析。结果显示：与对照组相比，清热解毒方药+常规治疗在降低血清CRP方面优于常规治疗[MD=-2.90，95%CI(-4.78，-1.02)，P=0.003]。其余10项[8，11-14，16，22，25-26，28]研究报道了hs-CRP。经异质性分析，研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=93%)，不能进一步明确异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：清热解毒方药+常规治疗在降低hs-CRP方面优于常规治疗[MD=-2.66，95%CI(-3.76，-1.55)，P<0.000 01]。进行敏感性分析，排除异质性较大的1项[8]研究，其合并效应量未反转[MD=-2.34，95%CI(-3.29，-1.38)，P<0.000 01]，证明结果稳健可信。

图7 两组血清CRP及hs-CRP比较的森林图

2.4.6 安全性评价 纳入文献中共有10项[8-10，13-14，16，18，23，25-26]研究进行了不良反应描述，均报道了血尿常规、肝肾功能或凝血功能无明显异常，其中3项[9，13，18]研究报道了不良反应的发生：1项[9]研究中治疗组出现2例恶心、腹胀的症状，热服中药可缓解，未影响治疗；1项[13]研究报道了治疗组出现1例便溏，调整方药剂量后症状缓解；1项[18]研究报道了治疗组1例、对照组4例出现皮疹，停予立普妥后症状改善。证明清热解毒药物联合常规治疗安全性尚可，但由于纳入文献较少，临床不良反应报道较少，仍有待进一步分析讨论。

2.5 偏倚分析 对纳入文献数大于10项的分析绘制倒漏斗图，以检验是否存在发表偏倚。对中医症状疗效有效率、PCI术后MACE发生率、血清CRP进行倒漏斗图分析，结果显示分布不完全对称，存在缺角情况，提示可能存在一定程度的发表偏倚。详见图8～图10。

图8 中医症状疗效发表偏倚漏斗图

图9 PCI术后MACE发生率发表偏倚漏斗图

图10 血清CRP发表偏移漏斗图

3 讨 论

冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，急性不良心血管事件的发生通常与动脉粥样硬化斑块的不稳定及破损有关[32]，吸引了大量的血小板发生黏附从而形成血栓堵塞冠状动脉血管，且破损斑块表面或内部常有大量炎性细胞浸润[33]。经研究发现，内皮损伤被认为是AS的启动环节，而炎症参与AS的发生发展及急性演变的全过程，且起着重要作用[34-35]。围术期心肌损伤作为PCI术后常见并发症，有较高发病率，不可避免地造成心肌损伤及坏死，使得PCI术后的炎性因子处于较高水平[36]，影响疗效及预后。控制炎症反应将成为冠心病临床治疗的关键。

冠心病属中医学心痛、胸痹等病症范畴。近年来，因生活方式及饮食结构的改变，胸痹、心痛热毒病机得到重视[37]，清热解毒法在胸痹、心痛的治疗中得到广泛应用。根据现代药理学研究，各清热解毒方常用中药中，金银花善清解血毒，具有解热、抗炎作用[38]；黄连富含小檗碱及黄酮类成分，具有降糖、抗氧化、抗炎等作用[39]；黄芩中主要含黄酮类成分，包括黄芩素、黄芩苷等，具有降血脂、抗炎、抗氧化作用，可有效抗动脉粥样硬化及抑制心肌缺血再灌注损伤[40]；栀子中含藏红花素及栀子苷等，亦具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用[41]。诸药参伍，通过多靶点、多效应的作用，符合PCI术后心肌保护及抑制AS进展的需求。

本Meta分析研究中，选用血清CRP及hs-CRP反映炎症水平，可认为常规治疗联用清热解毒法方药优于常规治疗，具有更好的心肌保护及控制炎症反应的作用；从临床中医症状疗效、心绞痛疗效、心电图疗效等多角度全面评价，常规治疗联用清热解毒法方药的疗效均优于常规治疗，在抑制相关炎症反应、改善疗效的同时，一定程度降低MACE及不良反应的发生率，为临床在PCI术后指导用药提供了依据。

本次纳入的清热解毒法辅助PCI术治疗冠心病的RCT证据仍存在一定的不足。现有的临床RCT方法学质量偏低，主要表现为以下几个方面：随机方法、盲法及随机方法的隐藏不当，容易导致选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚等出现；结局数据的完整性尚缺，未采用意向性分析以消除减员偏倚，导致研究结论的真实性和可信度受到质疑；所有试验均未对试验注册，可能存在选择性报告；未见样本含量估算的报告，可能因样本含量过低，导致检验效能降低等；结局指标中随诊时间最长仅为1年，故未能得知联合治疗是否能在更长期的随诊中改善病人终点结局指标MACE，故存在一定的局限性。

综上所述，根据现有研究结果表明，中医学清热解毒法辅助PCI治疗冠心病病人有一定的疗效及安全性，但由于本研究纳入文献的方法学质量普遍不高及自身存在一些不足，降低了本结论的可靠性，在使用本研究结果时需谨慎。中医药防治冠心病的临床疗效需要更多的高质量临床试验证据支持，建议中医药研究应严格按照国际公认标准开展研究、撰写报告，以进一步提高原始研究质量。