医疗器械临床试验中的人类遗传资源质量管理体系构建的探讨

张晓燕，朱丹丹，高关心，王学军，边立军

随着医疗器械的推陈出新，鼓励国产医疗器械创新，由申办方发起的医疗器械临床试验项目日益增多。其由国家药品监督管理局监管，主要确认或者验证拟申请注册医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性[1]，但对医疗器械临床试验中涉及对受试者采样保护、人类遗传资源的合理使用等方面的关注较少。考虑到人类遗传资源活动的质量控制过程复杂性，应根据医疗机构内部实际情况，构建医疗器械临床试验中的人类遗传资源质量管理体系，提高临床试验机构管理水平和临床试验项目质量[2]，更能有效监管人类遗传资源的合理利用。

1 梳理相关政策法规

1998年6 月发布的《人类遗传资源管理暂行办法》是我国第一部全面规范人类遗传资源管理的规范性文件[3]。提出“人类遗传资源”的概念[4]，并明确涉及我国人类遗传资源的采集、收集、研究、开发、买卖、出口、出境等活动均须遵循该办法。

2011年6 月发布的《关于加强人类遗传资源保护管理工作的通知》指明：凡涉及我国人类遗传资源的国际合作项目，要求中方合作单位按照有关规定办理手续，经中国人类遗传资源管理办公室审核批准后方可实施[5]。

2015年7 月发布的《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可服务指南》明确“采集审批适用于涉及重要遗传家系和特定地区人类遗传资源的采集活动；收集适用于以保藏或国际合作为目的的人类遗传资源的收集活动；以科研为目的的人类遗传资源转移不属于人类遗传资源买卖；出口、出境适用于将人类遗传资源转移到境外的情形。”该指南不仅列出“审批申请书”模板等文件资料，还明确申请材料、流程及网上申请系统链接等[6]。

2015 年发布的《科技部办公厅关于开展全国人类遗传资源管理摸底检查有关工作的通知》，要求对本单位人类遗传资源管理情况进行自查，并且提交《人类遗传资源管理自查工作报告》（下简称“自查报告”）至所属省级科技主管部门或上级行政主管部门。明确检查的重点是人类遗传资源采集、收集、保藏、使用规章制度的建立情况，涉及伦理审查制度的建立情况，遗传资源材料提供者知情同意的落实情况等。且在“自查报告”中需写明人类遗传资源管理制度及涉及人的生物医学研究的专门伦理委员会相关内容。

2016年10 月17日起，人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批网上申报工作统一通过官网（http://program.most.gov.cn）申报[7]，以进一步加强科技创新服务，做好人类遗传资源的审批工作。

2016年10 月发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中明确“医疗卫生机构是涉及人的生物医学研究伦理审查工作的管理责任主体，要求设立专门的伦理委员会，并确保其独立开展伦理审查工作”[8]，同《医疗器械临床试验质量管理规范》中的内容相一致，即“临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意”[1]。在知情同意过程，都要求获得受试者充分知情、充分理解、自愿签署的知情同意书，对于无行为能力、无阅读能力受试者均有相关知情要求。

2017年10 月发布的《科技部办公厅关于优化人类遗传资源行政审批流程的通知》[9]中明确“为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验的优化审批流程”，鼓励多中心临床研究设立组长单位，一次性申报；临床试验成员单位认可组长单位的伦理审查结论，不再重复审查等[10]。2020年10月的《中国人类遗传资源管理办公室关于进一步优化人类遗传资源行政审批流程的通知》中提到国际合作科学研究审批提交伦理审查批件和临床试验批件、通知书或备案公布材料时间，由在线预申报时提交延后至正式受理时提交，进一步提高审批效率。

2018年7 月及 2019年12月发布的《关于开展全国人类遗传资源行政许可管理专项检查工作的通知》[11]要求对开展涉及人类遗传资源相关活动的行为主体进行单位自查、属地自查及现场检查，通过自查及时发现问题并解决问题[12]，以促进我国人类遗传资源的有效保护和合理利用。在 2018 版的《人类遗传资源管理自查工作报告》中，明确了本单位设立的专门人类遗传资源管理机构/部门名称包含样本库及临床试验机构，且要求有相应的人员、管理规章、制度及流程等。

2019年5 月发布的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》明确人类遗传资源的概念包括“人类遗传资源材料”及“人类遗传资源信息”两部分，对于采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源的情况均要遵守该条例。第二十二条[13]明确在临床试验中以是否涉及人类遗传资源材料出境，分两种方式，不涉及出境的进行国际合作临床试验备案，涉及出境的进行国际合作科学研究相关要求审批。即由国际合作单一的审批制变更为审批与备案制并行。且科技部官网于 2019年9月开始将“人类遗传资源国际合作临床试验备案情况”与“中国人类遗传资源行政许可事项审批结果”从之前的“人类遗传资源行政许可项目信息”中分离出来，更便于查询。

2020年1 月发布的《中国人类遗传资源管理办公室关于对部分行政审批项目实施简化审批流程的通知》对于人类遗传资源国际合作科学研究活动变更及人类遗传资源材料出境两种情况的行政审批项目实施简化审批流程，进而于2020年2月开始在科技部官网公示相关“简化流程审批结果”，进一步缩短项目的审批时限。

2020年10 月由国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会发布的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2020 版》，在第三部分的附则 1 提到“药物/医疗器械临床试验伦理审查”明确医疗器械临床试验的知情同意书审查的重点包括受试者生物样本的处理等，增加附则八“疫情暴发时期相关医学研究伦理审查”相关内容。

由此可见，国家在不断充实监管服务体系，不断提升监管服务能力，人类遗传资源的概念（图1）也在逐步细化，根据人类遗传资源活动的不同分为行政审批、备案和申报登记多种情况（图2），有不同的流程及申请材料要求。而医疗机构应加强对临床试验中人类遗传资源的管理，使相关管理制度、工作流程能够与时俱进，多方位确保相关工作合法合规，保障医疗器械临床试验工作的规范性，同时对结果的真实、科学、可靠和可溯源具有重要意义。

图1 人类遗传资源的概念

图2 人类遗传资源的多种申请情况

2 我院人类遗传资源管理及要求

我院医疗器械临床试验机构于 2020年年初起修订并完善人类遗传资源管理制度、流程及工作指引等。我院医疗器械临床试验中人类遗传资源管理见图3。要求申办方/合同研究组织（contract research organization，CRO）按照机构要求递交申请资料至机构审核通过后，才递交医院法人对“承诺书/合作单位签章”进行审批及签章。配合申办方/CRO 完成国际合作临床试验备案工作。在项目实施过程中，样本均由医院检验科进行采样、处理及销毁，研究者每年年底对各项目进行自查。

图3 医疗器械临床试验中人类遗传资源管理

3 现状及存在的问题

我院自 2015年正式承接医疗器械临床试验项目以来，2019年7月之前涉及人类遗传资源申报项目共计 9 项，其《审批申请书》及《审批决定》等均已备案至机构。2019年7月之后承接的项目中，有 4 个项目涉及外方单位，在本单位已通过立项审查，现均处于申报遗传办备案阶段。仅1 个项目立项时间为2019年6月，由申办方填报《中国人类遗传资源国际合作临床试验备案信息表》（以下简称“备案信息表”）等相关资料，并于 2019年12月获得备案号，2020年6月正式开展该项医疗器械临床试验。因我院承接项目均为国际合作临床试验备案，故对医疗器械临床试验中涉及人类遗传资源备案过程所存在的问题进行整合，找到相应的风险点，是构建质量管理体系的关键。

3.1 临床试验开始前

临床试验开始前的风险点主要集中在：①医疗器械临床试验中的合作方，即申办方、CRO、组长单位及第三方中心实验室的任何一方属于境外单位或境内外资单位，均需要进行人类遗传资源申报后获得备案号才可开展试验，例如我院2017年前启动的某项目的申办方港股上市，属境外上市外资股，咨询人类遗传资源办公室后及时进行了补报；再有某项目涉及的 CRO 属于与外方合作单位，某项目的电子数据捕获系统供应商是外方单位，进行了人类遗传资料的补报，获得行政审批决定书。②未按照“内蒙古自治区人民医院中国人类遗传资源管理备案申报流程”要求，如申办方缺少关于中国人类遗传资源管理备案的补充协议，未明确系统自动生成的“合作单位签章”或“承诺书”的签章流程及要求；主要研究者未填写“牵头/参加办理中国人类遗传资源管理备案声明”等文件资料。③申办方未将临床试验备案成功相关信息及时告知机构。

3.2 临床试验过程中

在我院开展的医疗器械临床试验过程中所涉及的人类遗传资源的采集、检测、分析和剩余样本的处理均在临床机构中进行，暂无委托其他单位进行检测、分析和剩余样本处理等的项目，人类遗传资源材料不被外带出境。且涉及到的人类遗传资源样本类型较为集中，即全血、血清、血浆、尿液及影像学等数据信息，暂未出现脊髓、组织切片等样本类型。这些样本收集均符合临床试验方案中实验室检查要求，相关数据仅用于统计分析，旨在观察试验用医疗器械对受试者的安全性和有效性。

临床试验过程中的风险点主要集中在：①各合作方单位性质有变更或更改合作方后涉及外资背景的，未重新备案；②项目入组排除标准较为严格，受试者筛选失败病例数较多，需要扩大样本量，同时增加遗传资源数量的，未重新备案；③仍有受试者未出组的项目，主要研究者未于每年12月31日前将该项目的“自查报告”递交机构办公室；④针对试验过程中出现方案要求的检查漏检或超窗，未及时上报伦理委员会，不利于人类遗传资源信息的定期汇总。

4 质量管理体系的构建

建立健全人类遗传资源管理监管体系的基础上，还应有针对性地强化临床试验机构中人类遗传资源的质量管理，规范医疗器械临床试验中的人类遗传资源的保护和合理利用。

4.1 提高临床试验前准备工作的质量

在项目申请和准入环节，核查医疗器械临床试验各合作方的营业执照类型，明确属于自然人投资或控股、法人独资、中外合资或者台港澳与境内合资等，并在《医疗器械临床试验项目立项评估表》中增加“相关单位性质”及“是否涉及遗传办备案”，进一步确认合作方性质。申办方/CRO 首先需熟知科技部对于“国际合作临床试验备案”的申报流程（图4）及电子申请材料的要求，其次试验前准备阶段，申办方及（或）CRO 及时咨询我院人类遗传资源管理的制度、流程及工作指引等。申办方/CRO 递交“内蒙古自治区人民医院国际合作临床试验涉及的中国人类遗传资源申请单”至机构审核同意后依据流程办理，明确组长单位只需要合作单位签章，不用承诺书。申办方在备案成功后将相应截图发送机构告知，并在科技部官网发布公示后及时告知机构，官网公示后再启动临床试验项目。获得备案号后，需要上传参与单位的伦理批件和承诺书。在签订临床试验协议时，要详细列出人类遗传资源的类型、用途、目的、数量、销毁方式等[7]，明确各合作方的管理责任[14]。科技部详细列出了“申请材料”清单，申办方及（或）CRO 在上传电子文件过程中确保内容的完整性及与批准的伦理材料的一致性，如知情同意书文本上传最终版，上传伦理审查批件时应包含审查意见、审查材料清单、签字盖章页及伦理委员会成员签到表等内容。

图4 国际合作临床试验备案流程

4.2 明确变更备案情况

临床试验过程中，需要对合作方、研究目的、研究内容、研究方案、合作期限等进行变更的，合作方应当及时终止备案、上传总结报告，并根据重大事项变更情况进行重新备案。合作方在获得新的备案号后，即可开展国际合作临床试验。研究方案变化不涉及人类遗传资源种类、数量、用途变化的或仅涉及合作期限变化的或变更参与单位的，不需要重新备案，走简化流程即可，并将相关变更说明备案到机构。临床试验过程还涉及到临床机构管理组织（site management organization，SMO）、物流公司及保险公司，其不作为合作单位，若其有外资背景，暂不需要申报遗传办；而电子数据捕获系统供应商是外方单位则需要申报遗传办。且变更合作各方外的其他单位也可走简化流程。因此要关注试验过程中涉及到的诸多变更备案情况，哪些情况可以走简化流程（图5）。

图5 变更走简化流程情况汇总

4.3 及时发现、上报临床试验方案偏离情况

医疗器械临床试验过程中的偏离是指“有意或者无意地未遵循临床试验方案要求的情形”[1]，方案偏离的类型包含超窗、违背入选与排除标准、脱落及未完成相关检查等[15]，其中临床试验方案要求的血常规、尿常规、血生化、心电图及影像学检查的漏检及超窗，均属于方案偏离的情形。而“备案信息表”中基本情况如类型、数量等是依据临床试验方案等进行制定和计算的，在试验开展过程中可能会出现受试者的依从性差导致某一随访时间窗未回院进行相关检查。故发生方案偏离问题应及时分析原因，采取相应的预防措施避免再次发生，并上报伦理委员会审查，这样既能促进临床试验高质量地完成，又方便在自查过程中人类遗传资源情况的统计。

4.4 加强人类遗传资源样本管理

根据我院承接的医疗器械临床试验特点，临床试验方案所涉及样本的采样、检测及销毁均在我院检验科常规处理，故应按照相应的管理制度及标准操作规程（standard operation procedure，SOP）进行处理及销毁。申办方和（或）CRO 仅读取相应数据信息。故在此过程中严禁任何人私自携带、邮寄、运输人体生物标本及人类遗传资源材料出口、出境，要求主要研究者及申办方签署相应声明。

4.5 提升伦理审查水平

伦理审查建议从注重受试者安全、权益、健康及隐私保护方面[16]扩大审查范围，进一步包含人类遗传资源方面的内容，建议知情同意书设计时增加样本类型、数量，告知受试者样本的去向、用途等。既能完善知情同意书的内容，也能提升伦理审查水平，确保人类遗传资源的合理使用。

5 结论

人类遗传资源是推动医疗器械创新、提升医学研究水平的重要资源[12]。医疗器械临床试验中人类遗传资源质量管理体系重点是制定并落实管理制度及 SOP、规范申办方及研究者行为、提高研究者认识、优化质量控制体系、强化各合作方的培训、创建信息化机制等，只有构建好医疗器械临床试验中的人类遗传资源质量管理体系，才能确保医疗机构人类遗传资源合理利用，保障临床试验项目管理的规范化和高效性，促进我院医疗器械临床试验的发展。