芪苈强心胶囊联合 ACEI/ARB 药物治疗慢性心力衰竭的系统性评价*

赵信科 ，蒋虎刚 ，王新强 ，汪鸣 ，刘凯 ，李应东 *

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

2 甘肃中医药大学附属医院 甘肃兰州 730020

慢性心力衰竭[1]（Chronic heart failure，CHF）是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，是多种心血管疾病的终末阶段和主要死亡原因，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。流行病学调查显示我国心衰患病率为 0.9%，大概有 1000 万的心衰患者[2]。研究发现 CHF 的病因[3]主要包括心肌病变、心脏负荷异常、心律失常三个方面。有研究发现[4，5]，近几年来，随着社会经济水平、医疗条件的提高以及人口老龄化的加剧，冠心病、高血压、糖尿病等基础疾病发病率逐渐上升，而这些基础疾病与 CHF 的发病密切相关。综上所述，CHF 已是我国主要的公共卫生问题，预防治疗 CHF 将是未来的一大挑战。

祖国医学认为慢性心力衰竭（CHF）[6-8]属于“心水”“ 怔忡”“ 心胀”“ 痰饮”“ 水肿”等病，病因主要与外邪侵袭、过度劳倦、情志失调、饮食劳倦等相关，病位在心，涉及肺、肝、脾、肾等脏。病机是气虚阳微为本，血瘀水停为标。芪苈强心胶囊胶囊是由黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮等多味中药组成的复方制剂，具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效，能够显著改善CHF患者的生活质量，因此在《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[9]中被推荐用于临床治疗CHF。《中国心力衰竭诊断和治疗指南（2018）》推荐在无禁忌症 CHF 患者中应该应用 ACEI/ARB，从而改善 CHF患者的远期预后，但芪苈强心胶囊联合 ACEI/ARB 在CHF 患者的临床疗效尚缺乏高质量证据。本研究运用Meta分析，对芪苈强心胶囊联合ACEI/ARB药物治疗慢性心力衰竭的临床疗效做以客观评价，为临床运用芪苈强心胶囊治疗CHF提供循证学依据。

资料与方法

1 文献纳入标准

1.1 纳入类型 芪苈强心胶囊联合 ACEI/ARB 类药物治疗 CHF 的临床随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法，只限中英文。

1.2 研究对象 纳入研究的文献均需符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》、《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》的诊断标准。年龄、性别、病例来源不做限制。

1.3 干预措施 对照组采用常规治疗（包括利尿剂、血管扩张剂、洋地黄剂、β 受体阻滞剂、强心剂等）基础上只联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或芪苈强心胶囊；观察组在常规治疗（包括利尿剂、血管扩张剂、洋地黄剂、β受体阻滞剂、强心剂等）基础上联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和芪苈强心胶囊。

1.4 结局指标 本研究结局指标：①总有效率、②6分钟步行试验（6MTW）、③左心室射血分数（LVEF）、④左心室舒张末期内径（LVEDD）、⑤脑钠肽（BNP）等。

2 文献排除标准

非临床随机对照试验文献；重复发表的文献；实验研究文献；无关键指标的文献；不能获取全文的文献。

3 检索策略

计 算 机 检 索 知 网（CNKI）、维 普（VIP）、万 方（WanFang）、Pubmed、Cochrane library等数据库自建库至2020年3月27日有关芪苈强心胶囊联合ACEI/ARB药物治疗慢性心力衰竭（CHF）的临床随机试验。检索采用主题词和自由词相结合方式。中文检索词包括：芪苈强心胶囊、血管紧张素转换酶抑制剂、普利、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、沙坦、慢性心力衰竭、慢性心衰、心力衰竭等；英文检索词有Qili Qiangxin Capsule、ACEI、Angiotensin-converting enzyme inhibitor、ARB、Angiotensin receptor blocker、Chronic heart failure 、CHF。手工检索其他文献及会议资料。

4 文献筛选与资料提取

检索获取得所有文献由2名研究人员根据纳入、排除标准独立筛选文献，若在筛查过程中遇到分歧时与第3位研究文员协商讨论裁决。提起的文献资料主要内容包括① 纳入研究的基本信息：包括作者姓名、发表年份；② 研究对象的基本特征：包括样本量、年龄；③ 干预措施的具体细节及疗程；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 本研究纳入结局指标的数据。

5 纳入研究的偏倚风险评价

采用 Cochrane 系统评价手册5.3 中关于 RCT 的偏倚风险评价工具对纳入的8篇文献进行评价：① 随机方法是否正确；② 分配是否隐藏；③ 对受试者和研究者是否采用盲法；④ 结果数据的完整性；⑤ 是否有选择性报告研究结果；⑥ 其他偏倚来源。由 2 位评价员独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如遇分歧，讨论解决。

6 统计学方法

采用 RevMan 5.3 统计软件进行 Meta 分析，对连续性变量的结局指标采用均数差（MD）为效应指标，对二分类变量的结局指标则采用比值比（OR）或（RR）为效应指标，各效应量均给出点估计值及95%CI。纳入研究结果之间的异质性均采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），并结合I2判定异质性的大小。若异质性检验结果I2＜50%，则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验结果I2≥50%，则说明各研究结果间存在统计学异质性，需进一步分析异质性来源，在排除明显临床和方法学的异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。敏感性分析为依次剔除单个研究后，重新进行Meta分析，并评估剔除后结果与原合并结果的差异。发表偏倚通过绘制漏斗图直观判断。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。

结 果

1 文献检索流程及结果

本研究通过计算机检索共检索到相关文献41篇，其他途径检索到相关文献0篇，剔除重复文献12篇，阅读题目和摘要后剔除文献16篇（干预措施不符的文献8篇、综述或评述文献8篇、动物实验文献6篇），阅读全文后筛除文献5篇（无关键指标文献4篇、无法获取全文文献1篇），最终纳入文献 8 篇[10-17]，文献筛选流程见图1。

2 纳入文献的基本特征

本研究最终纳入 8 篇 RCT 研究文献，所有研究对象的资料包括样本量、年龄、性别、干预措施、疗程、NYHA 分级、结局指标等，见表 1。

3 纳入研究的文献质量评分

对纳入的8 篇文献由 2 名研究员采用改良后Jadad 量表进行文献质量评价，评价后发现质量较低，见表2。

4 纳入研究的偏倚风险评价

本研究对纳入的 8 篇研究均进行了偏倚风险评价，见表 3，图 2。

5 Meta 分析结果

图1 文献筛选流程

5.1 6分钟步行试验分析 本研究共纳入4篇文献[14-17]，纳入研究结果之间存在异质性（P=0.0004，I2=84%），故采用随机效应模式进行Meta分析。结果显示芪苈强心胶囊联合 ACEI 或ARB 类药物在提高 CHF 患者 6MTW 距离方面明显优于对照组，差 异 有 统 计 学 意 义（MD=54.78，95%[36.68，72.88]，P＜0.00001），见图 3。

5.2 LVEF 分析 本研究共纳入 8 篇文献[10-17]，纳入研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=95%），故采用随机效应模式进行 Meta 分析。结果显示芪苈强心胶囊联合 ACEI 或ARB 类药物在提高 CHF 患者的 LVEF 方面明显优于对照组，差异有统计学意义（MD=4.96，95%[1.96，7.97]，P=0.001），见图 4。

表2 改良Jadad量表评价文献质量

表3 纳入研究的偏倚风险评价结果

图2 偏倚风险评价图

图3 观察组与对照组6MTW比较的Meta分析

图4 观察组与对照组 LVEF 比较的 Meta 分析

5.3 BNP 分析 本研究共纳入 3 篇文献[13，15，16]，纳入研究结果之间存在异质性（P＜0.00001，I2=100%），故采用随机效应模式进行 Meta 分析。结果显示，与对照组相比，芪苈强心胶囊联合 ACEI 或 ARB 类药物在降低 CHF 患者的 BNP 方面无显著疗效，差异无统计学意义（MD=-137.49，95%[-290.92，15.94]，P=0.08），见图5。

图5 观察组与对照组 BNP 比较的 Meta 分析

5.4 总有效率分析 本研究共纳入 5 篇文献[13，15-18]，纳入研究结果之间存在异质性（P=0.87，I2=0%），故采用固定效应模式进行 Meta 分析。结果显示，芪苈强心胶囊联合 ACEI 或 ARB 类药物在提高 CHF 患者的临床总有效率方面明显优于对照组，差异有统计学意义（OR=5.41，95%[1.98，5.74]，P＜0.00001），见图 6。

6 发表偏倚分析

采用漏斗图法对芪苈强心胶囊联合 ACEI 或ARB 治疗CHF患者的临床总有效率进行发表偏倚分析，结果显示漏斗图呈左右不对称分布，提示存在发表偏倚，见图7。

图6 观察组与对照组总有效率比较的 Meta 分析

图7 临床总有效率漏斗图

讨 论

《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018 》[1]指出CHF 是各种心脏疾病的晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。在 CHF 病程中，依据心衰的高发危险因素、心脏结构性或功能改变、CHF相关症状或体征、难治性终末期阶段等临床指标，将CHF分为阶段 A（前心力衰竭阶段）、阶段 B （前临床心衰阶段）、阶段C（临床心衰阶段）、阶段D（难治性终末期心力衰竭阶段）。研究发现[3，19]心衰的发病率和患病率均随年龄增加，≥80岁的人群心衰患病率可近12%，而高龄又是 CHF 患者心功能恶化和再入院的高风险因素，可见CHF的防治是老龄化时代的一项严峻挑战。CHF的[20，21]发病机制较为复杂，其中RAAS 系统是促进心力衰竭、心肌重塑与加重心肌损伤的重要机制，故抑制 RASS 的过度激活是治疗心室重塑的主要措施。研究发现，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与心肌细胞肥大、心肌基因、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）的表达相关。研究发现[21-24]血管紧张素转换酶机制剂（ACEI）可以抑制血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）向高活性 AngⅡ 的转变，从而减少 AngⅡ 的生成；而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和 AngⅡ 竞争性与 ATⅠ 结合，，从而阻断AngⅡ 与 ATⅠ 结合，最终通过降低左心室舒张末期压力、

冠状动脉阻力增加心肌供血；此外，ACEI 和 ARB类药物通过改善血流动力学，减轻心脏负荷，从而改善心功能。中医学以阴阳、五行、精气血津液、藏象、经络等学说为基本理论，整体观念为指导思想[25]，强调辨证论治，根据患者疾病进程中不同阶段的病理属性施治。而气虚阳微为本、血瘀水停为标的病理属性[26，27]贯穿于 CHF 患者的始终。芪苈强心胶囊复方制剂中黄芪、人参、附子、桂枝等四味中药相配具有益气温阳之功；丹参、红花、桂枝具有活血化瘀通络之效；葶苈子、泽泻能利水消肿；香加皮、陈皮两味中药能行气的作用，从而达到补气而不滞气的效果。本研究对纳入的 9 篇文献通过 Meta 分析发现，与对照组相比，芪苈强心胶囊联合 ACEI 或 ARB对 CHF 患者6MTW、LVEF、LVEDD、临床总有效率等指标具有显著的改善作用异；而在降低血清 BNP 水平方面，芪苈强心胶囊联合 ACEI 或 ARB 与对照组无显著差异。分析文献后发现王宝中等研究中未描述研究对象的年龄、性别等资料，而且 BNP 指标的标准差较大，因此推测，芪苈强心胶囊联合 ACEI 或 ARB 对 CHF 患者BNP 无明显降低作用的原因可能是统计学因素所导致。综上可见，芪苈强心胶囊联合 ACEI 或 ARB 对提高 CHF 患者的临床疗效具有显著作用。

本研究纳入的 9 文献存在质量较低、文献的样本量较小、文献中的用药剂量及疗程不一致、存在发表偏倚等问题，故所得结果存在一定的应用局限性，因此在后期的研究中还需大样本、高质量的临床随机对照试验进一步循证学研究。