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Science | 将小鼠胚胎干细胞体外诱导成为具备受精能力的卵子

一直以来，生殖生物学家都试图在体外制造出功能性的生殖细胞，以助力辅助生殖和开展生殖细胞的发育程序研究。近日，日本九州大学Katsuhiko Hayashi实验室构建了一个能够诱导小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)产生功能性卵泡的体外系统(2021年7月16日在线发表，doi:10.1126/ science.abe0237)。他们在前期将小鼠多能性干细胞诱导为原始生殖细胞样细胞(primordial germ cell like cells, PGCLCs)的基础上，进一步在体外对ESCs施以一系列多因子(WNT、BMP、SHH、RA)组合诱导，激活下游信号途径，将小鼠ESCs诱导分化为表达Nr5a1的胎儿卵巢体细胞样细胞(fetal ovarian somatic cell-like cells, FOSLCs)。研究人员将PGCLCs和FOSLCs进行三维细胞集群培养，形成的重组类卵巢体(reconstituted ovarioids)可以支持正常的卵子发生进程，并产生具备完全受精能力的成熟卵子。这一概念性成果为在体外规模化生产成熟配子提供了理论模型，并有望为生殖生物学和再生医学等研究提供有力工具。■推荐人：孙永华

Neuron | C9orf72缺陷促进小胶质细胞介导的衰老和蛋白淀粉样积聚中突触的缺失

C972中非编码六核苷酸序列(GGGGCC)的重复扩增是神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的常见的遗传原因，并且这种重复扩增还会导致C972蛋白表达缺陷以及毒性RNA和二肽重复蛋白(DPR)在神经元中的异常积聚。最近也有研究表明，C972的表达缺陷加剧了自噬体与溶酶体运输的缺陷以及二肽重复蛋白(DPR)异常积聚，导致细胞死亡。除此之外，除了肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆，C972重复扩增也已被报道出现在一系列神经退行性综合征中，其中包括阿尔茨海默病。近日，美国西达赛奈尔医学中心Robert H. Baloh团队以及巴洛神经外科研究所Rita Sattler团队的研究成果表明：C972缺陷会促进小胶质细胞介导的衰老和淀粉样蛋白积聚中突触的缺失(2021年6月15日在线发表，doi：10.1016/j.neuron. 2021.05.020)。研究人员首先通过对青年和老年两个年龄段的的C972+/+、C972+/–和C972–/–小鼠的Cd11b+的小胶质细胞进行RNA-seq，结果显示老年鼠C972的缺失导致小胶质细胞转录本中1型干扰素(IFN)特征的增强，即表明C972缺失促进了小胶质细胞内稳态特征的改变，并向炎症状态的进行转变。此外，研究人员还检测发现C972–/–小胶质细胞的突触修剪活性增强，加强了对突触的吞噬，尤其是对皮层突触的吞噬，进而导致神经元功能的损伤并导致ALS/FTD/AD模型小鼠学习和记忆行为的缺陷。有趣的是，研究人员在检测C972的缺失对蛋白淀粉样沉积的影响时发现C972表达缺失小鼠的皮层和海马区的Aβ、淀粉样斑块沉积明显减少，并且有更多的小胶质细胞聚集在斑块周围，这也表明C972缺失致使小胶质细胞功能改变而直接导致突触修剪增强，神经元功能损伤，而与蛋白淀粉样沉积的毒性积聚无关。该研究揭示了C972在大脑中正常小胶质细胞功能以及突触完整性维持中的细胞自主性作用，是对C972在神经退休性疾病致病机制中的深入探究，为ALS、FTD等神经退行性疾病的治疗提供了新思路。■推荐人：樊雯馨，韩俊海

Nature Genetics | 爪蟾三维基因组折叠动力学研究

细胞间期染色质是如何折叠的一直都不是很清楚。近期，南方科技大学侯春晖等团队利用染色质构象捕获结合基因沉默技术系统地研究了爪蟾基因组折叠的动态调控(2021年6月7日在线发表，doi: 10.1038/s41588-021-00878-z)。研究发现爪蟾胚胎发育中基因组TAD形成不依赖于合子转录激活，这与小鼠和果蝇类似而不同于人类；染色质重塑是TAD形成所必需的；TAD结构在不同的组织中是有变化的。一个有意思的发现是CTCF和cohesin非对称性地富集在TAD的一端，这与TAD形成的非对称性相一致，推测CTCF的方向性可能在启动cohesin环挤出中比较关键，在特定条件下cohesin/CTCF复合物能够在一个方向上进行染色质环挤出，直到在环挤出方向上遇到障碍物的阻滞(比如另外一个方向相向的CTCF)。总之，该工作系统性分析了爪蟾胚胎形成中染色质折叠的动态调控，加深了对染色质折叠机理的认识，奠定了以爪蟾作为模式生物研究三维染色质架构及基因调控的基础。■推荐人：吴强

Nature Methods | 组合流体索引实现超高通量单细胞RNA测序

单细胞RNA测序有助于揭示组织异质性和多样性，但在应对数百万级别数量细胞时，基于液滴的传统scRNA-seq技术既昂贵又耗时。奥地利科学院分子医学研究中心的科学家开发了单细胞组合流体索引技术(single-cell combinatorial fluidic indexing, scifi)，该技术通过两轮索引从细胞过载的液滴中高精度解析大规模单细胞转录组数据(2021年5月31日在线发表，doi: 10.1038/s41592-021-01153-z)。在这项技术中，透化细胞的转录产物首先在96孔板或384孔板中通过逆转录被预索引条形码进行第一轮标记。随后，高度过载的标准微流控液滴发生器将含有预索引标记cDNA的细胞随机混合和封装，使大多数液滴接收多个细胞或细胞核。在这些过载液滴内部，转录本再被液滴特异的微流控条形码进行第二轮标记，这样双条码组合可以唯一识别来自同一单细胞的转录本。研究者验证了该技术的可行性，包括稳定的过载液滴的产生、透化细胞可以承受液滴产生器的压力，以及单个液滴的试剂足以对所有细胞进行第二轮索引等。研究者进一步利用scifi- RNA-seq对不同类型的人及小鼠细胞系进行阵列CRISPR筛选以研究TCR激活的关键调节因子。该技术有助于大规模降低百万数量级细胞的单细胞测序成本，促进复杂组织、器官及整个机体表征的研究，推进药物筛选，该技术将为精准医学研究提供技术支持。■推荐人：方向东

Molecular Plant/Plant Cell | 控制小麦长颖/长粒P1基因的克隆及功能解析

四倍体波兰小麦()和六倍体半野生小麦新疆小麦()具有相似的长颖穗部特征，控制该性状的基因位于7A染色体的位点上，具有相同的起源。中国农业大学小麦研究中心和南京农业大学作物遗传与种质创新国家重点实验室小麦遗传育种创新团队同一天背靠背在发表了新疆小麦和波兰小麦控制长颖/长粒的基因研究成果(2021年5月25日在线发表，doi:10.1016/j.molp.2021.05.021和doi: 10.1016/j.molp.2021.05.022)。英国JIC研究所Cristobal Uauy课题组等也克隆了基因，相关研究成果发表在(2021年5月1日在线发表，doi:10.1093/plcell/koab119)。研究表明，波兰小麦和新疆小麦基因序列完全相同，从分子层面证实新疆小麦起源于波兰小麦。基因编码SVP类型的MADS转录因子VRT-A2，其第一内含子内部发生了序列插入(157 bp)/缺失(560 bp)变异，其中560 bp序列含有VRT-A2转录的关键负调控顺式元件，其缺失引发该基因的异位激活表达，而157 bp序列插入对该基因转录也起激活作用。近等基因系和突变体分析表明，可以增加穗长、粒长和千粒重等产量性状，但增加不育小穗数和减少总小穗数，克隆该基因并解析其作用机制，有望通过优化其表达水平提高作物产量。■推荐人：王秀娥

Cell | 细菌效应分子泛素化宿主的杀菌分子GSDMB逃避免疫清除

人gasdermin家族属于成孔细胞裂解素(pore- forming cytolysin)，负责杀死被细菌感染的炎症细胞，该家族至少包括6个分子。其中，Gasdermin B (GSDMB)与多种遗传疾病有关，但是在致病菌感染免疫中的功能未知。近日，美国德克萨斯大学西南医学中心的Neal M. Alto实验室首次报道GSDMB的作用机理不同于其他gasdermin成员(2021年5月21日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2021.04.036)。GSDMB抑制细菌不通过裂解被感染的宿主细胞，而是识别革兰氏阴性细菌细胞膜上磷脂，直接杀菌。这也说明GSDMB是免疫细胞发挥杀菌功能的核心分子。自然杀细胞通过丝氨酸蛋白酶granzyme A (GZMA)激活GSDMB而杀菌。但是，细菌也进化出降解GSDMB的机制，抵御宿主免疫攻击。宿主细胞的GSDMB可以被福氏志贺菌分泌效应分子IpaH7.8泛素化，继而被26S蛋白酶体降解，防止细菌被NK细胞裂解。未来需要研究GSDMB靶向的致病菌种类，以及先天免疫GZMA/GSDMB信号轴在致病菌感染免疫中的作用大小。■推荐人：谢建平