现代海洋药物研发进展与浅析

冯贻东，冯汉林

(深圳海王医药科技研究院有限公司，广东 深圳 518057)

占有地球70%面积的海洋是一个天然的宝库，海洋生物所处的环境与陆地不同，且海洋环境极端复杂，高盐、高压、低温、低光，因此海洋生物具有陆地生物所不具有的特殊物质或代谢物[1]。因此，海洋中的物质具有独特多样的化学结构，往往给药物的开发与设计带来新颖的灵感[2-3]。从19世纪50年代开始，海洋开始成为重要的现代天然药物资源，但是相对于其他非海洋药物而言，海洋药物起步晚、进展慢。相对于众多的纯化学合成类药物与生物药物而言，海洋药物目前仅上市十几个，本文将海洋药物的研发进展以及存在的问题进行了概述，通过综合分析海洋药物发展的各种影响因素，提出了依托我国现有综合化信息平台为发展理念的海洋资源综合利用的思路，希望能对基于海洋资源的药物研发工作者提供一定的参考。

1 海洋药物的研发进展

1969—2018年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration， FDA)新分子实体新药批准率虽有波动，但在FDA批准新药量最少的年度，新药批准数量也高于15个，FDA最多每年批准约53个新分子实体药物[4]；但就海洋药物而言，截止到2019年初，欧洲、美国、日本等发达国家和地区的药品监管机构相继批准了13个来源于海洋生物的药物上市，含10种小分子、1种多糖及2种蛋白类海洋药物；主要应用于抗肿瘤、抗病毒、抗菌、镇痛等领域[5]。

目前，国内外共有20种海洋来源药物及中药复方制剂应用于临床，约60余种候选海洋药物进入临床各期研究[6]。

1.1 海洋药物的开发进程

目前全球处于不同研发进展阶段的海洋药物，除我国特有的中药外，约75%的海洋创新药物出现在21世纪之后。从90年代开始，海洋药物的相关研发进入到快速增长阶段，从2008年开始，从海洋中分离出天然产物的速度已经超过每年1 000个[7]，海洋药物相关研究已经成为国际研究热点之一[8-9]。

根据国外文献统计，与传统的常规药物研发比较，海洋药物的研发成功率高[10]。经国外文献统计，非海洋来源的药物研发的成功率仅为1/5 000～1/10 000[10]，海洋来源药物的成功率约为1/3 500，约为非海洋来源药物的2～3倍[11]。

通过以上数据可以看出，海洋药物的研发成功率较高，但是品种少、起步晚，发展空间巨大。

1.2 海洋药物原料来源

经欧美机构批准的海洋新药，药物原料来源单一，主要为小型海洋生物。在约有十多个海洋新药中，6个药物来源于海洋菌类与海绵，其中2个药物来源于海洋先导化合物的改造。我国自主研发批准上市的9个海洋新药中，7个药物来源于海洋藻类[5]。

截止到2017年，经过FDA批准进入临床研究阶段的54个海洋药物中，44个药物来源于海洋菌类与海绵；我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration， NMPA)批准进入临床的13个海洋类药物中，8个药物来源于藻类[5]。

1.3 海洋药物治疗领域

国外批准上市的海洋药物约有11个(头孢菌素C、利福平、阿糖胞苷、阿糖腺苷、拉法佐、齐考诺肽、曲贝替汀、甲磺酸艾日布林、阿特赛曲斯、伐赛帕、I-卡拉胶)，其中6个药物为抗肿瘤药物，约占50%；4个药物为抗菌抗病毒类药物[12]。我国已上市的海洋类药物治疗领域主要集中于心血管类药物(藻酸双酯钠、甘糖酯、岩藻糖硫酸酯、海克力特、甘露醇烟酸酯)[12]。

在54个国外处于临床试验阶段的海洋药物中，抗肿瘤仍是海洋药物开发的重要领域，而我国处于临床阶段的海洋药物仍偏重于心血管治疗领域与非肿瘤治疗领域；通过分析国际海洋药物文献发表数量显示，抗肿瘤药物同样是海洋药物研发中的重点领域[13]。

2 海洋药物的研发限制因素

虽然海洋药物在长期具有从国际到国家层面的政策鼓励与引导，并且在21世纪后有了重大的进展，但是与其他资源的药物相比，多方面因素制约海洋药物的发展。根据我国海洋“十三五”规划可以看出，我国针对海洋新药的开发还处于引导与支持阶段，将海洋药物的开发作为海洋开发的核心工作之一还有待商榷，但药用材料与药用辅料领域已经成为海洋开发的重点工作之一；我国根据海洋药物开发的实际难题，也给出了较为详细的以酶类、食品、材料为主的开发路线。

2.1 资源种类丰富但来源有限

海洋来源的药物资源种类丰富，但是分散度高，难以富集，物质结构复杂，原料收集与纯化成本高昂；药物研发在产业化之前步骤，需要具有一定批量的原料进行成药性研究，因此成本高昂的海洋药物原料严重地制约了海洋药物的发展[14-15]。由于微生物、藻类等工业化培养容易，因此产业化成熟度较高的海洋药物主要来源于微生物、藻类等资源，而大量的其他种类的海洋资源不能得到有效利用。海洋药物原料种类来源单一，获得的物质种类范围有限，因而导致生物活性筛选范围受限[16]。海洋药物原料来源受限，严重制约了海洋药物的研发进度，导致相关药物研发战线长、耗资高、进展缓慢。例如，青岛海洋生物医药研究院研发的抗老年痴呆新药历经20多年投资20多亿元，才通过三期临床等待上市[17]。

2.2 产业上下游环节脱节严重

区别于其他药物以企业为主的研发主体，我国乃至世界的海洋药物研发的主体为高校与科研院所，造成海洋药物的开发与企业产业化脱节严重，与市场需求结合不够紧密，海洋药物的筛选和研发与市场下游环节脱节严重，导致国内外已有的海洋药物适应症与非海洋药物重叠严重。由于目前针对大适应症的药物在相当长的时期内已经可以基本满足目前的用药市场需求，因此在大品种方面，即使海洋药物成功的上市，也难以在市场上有力竞争非海洋药物。比如杰华生物研发的抗乙肝新药“乐复能”也历经18年研发投资10多亿元，但是现在却面临着临床应用的诸多困难[18]。

3 海洋药物发展限制因素解决方案

3.1 利用现代方法解决药物原料来源问题

海洋微生物是海洋药物的重要来源之一，经过几十年的发展，国内外已经从海洋微生物中分离了大量的潜在药用活性物质[19]。但是经过分离纯化得到的活性物质产量极低，直接从海洋中富集得到的产物仅在微克级或毫克级，活性物质的规模制备已经成为海洋微生物开发技术的关键限制性因素之一。

微生物发酵是快速获得相关资源的重要途径之一，免除了资源富集的复杂处理流程且大量降低了产物的获取成本[20-21]。虽然目前在实际发酵过程中仍具有多种限制，但是微生物发酵已经成为海洋药物开发药源的重要解决方式之一[22-23]。此外，除了发酵技术外，化学合成替代或部分替代纯提取原料、基因工程技术[24-25]也逐渐应用到解决海洋药物原料来源瓶颈问题上。

但以上的技术何时介入到海洋药物的开发进程中，需要根据具体药物进行动态配合，以达到节约成本，加速药物开发进度的目标。

3.2 对已有海洋药物的深度综合开发

由于多数海洋药物的原料来源有限，进行全新药物的发现与产业化将面临巨大的研发与资金的投入，因此能降低成本的开发方式将对海洋药物的开发发挥有力的支持作用。

已上市药物以及处于不同临床试验阶段的药物具备从头开发药物不具有的优点，由于该阶段的药物已经基本解决了药物来源的问题，并已经解决了下游产业化问题，因此解决了海洋药物产业化过程中的核心问题。在此基础上进行药物的二次开发，例如开发新的适应症、开发新的剂型或增加已有药物的新用途等，均能以较低的成本快速提升海洋药物的开发速度。类似于化学药物中的505(b)2的开发思路与方式，将海洋药物进行二次开发，充分挖掘已有的海洋药物的潜力，从一个方面弥补海洋药物药源瓶颈缺陷导致的药物开发短板。

例如管华诗院士团队新创的藻酸双酯钠(Propylene Glycol Aginate Sodium Sulfate， PSS)，目前已经开发出了片剂、注射剂、滴丸、口崩片多种剂型，适用于多种适应症，充分地拓展了该药物的临床应用方式，PSS的深度综合开发在已有产业化的基础上，最大限度地挖掘了PSS的市场与产业化潜力[26-27]。

3.3 信息整合

由于海洋药物的特殊性，海洋药物的开发比其他药物的开发更有赖于良好的信息资源整合。海洋药物上下游脱节的现状提示，可以在政府或相关部门的引导下，对于海洋药用资源的开发建立单独的信息中心，借助我国目前完善的信息与大数据的软硬件基础，将高校的研究资源、企业的产业化整合能力、下游金融的投融资需求整合，成立海洋药用综合信息平台，鼓励供需方进行信息登记，缩小上下游的距离，降低海洋药物开发难度，贴近市场。

3.4 综合利用产业链条优化海洋药物研究领域

我国主要的科研力量集中在高校与科研院所，对海洋药物的研究技术水平较高，但是与市场需求脱节较大，并且研究中的药物来源困难；而中下游产业化机构具有贴近市场需求的敏感性，并且获取研究药物较为便利，但是缺乏上游的研究能力。因此，将上下游的研究与产业化能力有机整合，能有效促进海洋药物的开发与产业化，真正实现海洋药物的经济意义[28]。

市场中大品种药物，如高血压、高血脂、糖尿病等慢性病大病种药物，化学药物在现阶段已经基本可以满足市场需求[29-31]，且国际范围内大品种药物处于研发热点，投入高、风险高、竞争剧烈；从药物资源、研发进展等方面海洋药物在以上领域的药物研发处于落后的位置。因此，由于海洋药物的固有特点，在以上基础上与以上适应症药物的研发进行竞争，海洋药物的研发风险更高[32]。

由于海洋药物资源环境的特殊性，发挥海洋药物的生物学特点，在化学、生物药物等均治疗不佳的治疗领域中，可以与其他种类药物在同一起跑线进行开发，如神经保护类药物、罕见病类药物、遗传病类药物、自体免疫类、抗耐药药物等，海洋药物更有可能具有先天优势[33-36]。

我国许多中医典籍中有大量的海洋药物的使用记载，这是我国海洋药物开发中的优秀资源，能大幅度缩小筛选领域，增加成功几率[37-39]。

随着信息产业的发展，大数据与AI(Artificial Intelligence)时代已经到来，我国具有相当长的海岸线与巨大的海岸人口基数；将大数据与AI数据分析引入到海洋药物开发中，随着已有数据的积累，未来必定会有大量的新的或已有的海洋天然产物进入到药物开发的领域中，进一步降低海洋药物的开发风险，增加成功概率。

4 展望

2017年我国发改委和国家海洋局共同发布的《全国海洋经济发展“十三五”规划》中对于海洋药物产业的相关表述为：“重点发展药物酶、工具酶、工业用酶、饲料用酶等海洋特色酶制剂产品”足以体现了我国的权威专家与机构对于海洋药物开发的清醒认识。对于海洋药物采用“支持”一词，说明来源于海洋的药物还没有能成为我国相关领域的重点发展部分，还有很长的路要走，并且也从一个侧面反映出了海洋药物的研发之难，进展之慢。该规划的制定说明我国的相关规划客观稳步，不激进；同时也开始正式将海洋药物的开发列为重要的方向之一。利用更高效的现代技术开发海洋药物，实现绿色开发与资源保护并举，保护好“蓝色药库”，实现长久的可持续的海洋药物开发。随着基础研究与现代开发方法的发展，综合利用各种技术资源才能有效促进海洋药物的发展，真正实现海洋成为“蓝色药库”的梦想。