无痛内镜下食管胃静脉曲张治疗术对轻微肝性脑病的影响

艾明华，谭小平，徐超，张庆，李杰，陈万静

（长江大学附属第一医院1.消化内科；2.麻醉科，湖北 荆州434000）

肝硬化失代偿期患者建议定期内镜随访食管胃底静脉曲张程度，必要时需反复多次行内镜下治疗术。内镜下食管胃静脉曲张治疗术包括内镜下硬化剂注射法（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、食管静脉曲张套扎术（esophageal varix ligation，EVL）和胃底组织胶注射术（histoacryl injection，HI）。这些方法对操作者技术要求高，且风险大，操作时间较长，术中出血可能会诱发或加重肝性脑病，而患者在清醒状态下很难配合治疗，易频繁恶心呕吐，有增加消化道出血的风险。因此，大多数医院选择气管插管全麻下行该类手术，但术中常用麻醉药物需经肝脏代谢转化，增加了患者肝脏负担，且麻醉镇静药物也有诱发肝性脑病的风险[1]。临床上将未经控制的显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）作为手术禁忌证[2]。轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）患者发生OHE 和门脉高压的风险较高，也应高度重视。本文旨在研究无痛内镜下食管胃静脉曲张治疗术中丙泊酚联合瑞芬太尼应用对肝硬化MHE 的潜在影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 患者资料本试验为前瞻性队列研究，采用倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM），纳入长江大学附属第一医院2018年1月－2019年11月收治的符合纳入和排除标准的肝硬化食管胃静脉曲张患者92 例，按照MHE 诊断标准将患者分为MHE 组（n=44）和对照组（无肝性脑病，n=48）。其中，男64 例，女28 例，年龄28～64 岁。两组患者性别、年龄、食管胃静脉曲张程度和肝硬化Child-Pugh 分级等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。所有患者均签署手术同意书及临床研究同意书，本研究通过医院伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.1.2 纳入标准①所有入选对象均符合我国肝硬化诊治指南的诊断标准[3]；②数字连接试验（number connection test，NCT）和数字符号试验（digital symbol test，DST）均阳性，即诊断为MHE[1]。

1.1.3 排除标准①年龄＞64 岁；②有OHE 者；③近4周服用镇静剂、安眠剂等药物；④存在理解困难或视听障碍者；⑤有严重心、脑、肺和肾疾病，不能耐受麻醉或手术者。

1.2 方法

1.2.1 监测和镇静过程行气管插管全身麻醉，监测患者基础生命体征，包括血压、心率、呼吸频率和血氧饱和度，由不参与内镜手术的专业麻醉师进行。麻醉开始时，静脉给予瑞芬太尼1.0 μg/kg，2 min 后缓慢静脉推注丙泊酚1.2～1.6 mg/kg，待患者达到全身麻醉状态（睫毛反射消失、呼之不应时），可进行手术，使用输液泵连续输注丙泊酚，速度维持在3～5 mg/（kg·h），如有身体活动或不适的迹象，再额外静脉输注20 mg丙泊酚，并在需要时提高输注速率。间断推注罗库溴铵维持肌松，根据患者情况调整药物剂量，维持合适的麻醉深度，如果观察到心肺抑制情况，则减少镇静药剂量，增加氧流量。

1.2.2 NCT采用NCT量表记录每位患者术前1 d、术后2 h 和术后24 h 的NCT 评分。评分方法：将1～25的数字随机分布在纸上，要求受试者用笔将1～25按顺序连接起来。阳性标准：年龄＜35 岁，用时＞34.3 s；年龄35～44岁，用时＞45.7 s；年龄45～54岁，用时＞52.8 s；年龄55～64岁，用时＞61.9 s。

1.2.3 DST采用韦氏成人智力量表中国修订版（Wechsler adult intelligence scale-revised in China，WAIS-RC）于术前1 d、术后2 h 和术后24 h 进行评定。数字1～9代表了九种简单符号，把符号填写在相应的数字下面，受试者在测定90 s内按顺序依次写出与数字相应的符号数，每一个正确填充记1.0分，倒转符号记0.5 分，错误为0.0 分。阳性标准：年龄＜35岁，得分＜40.5 分；年龄35～44 岁，得分＜35.0 分；年龄45～54 岁，得分＜28.5 分；年龄55～64 岁，得分＜26.0分。

1.3 观察指标

1.3.1 主要观察指标内镜术后MHE症状加重，表现为NCT评分增加，DST评分减少。术中所使用麻醉药物均起效快、代谢迅速，瑞芬太尼半衰期为10～20 min，丙泊酚半衰期为30～60 min，为排除术中麻醉药物对患者意识的影响，NCT评分及DST评分至少要在术后2及24 h完成。

1.3.2 次要观察指标麻醉复苏时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验；计数资料以例表示，行χ2检验；。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NCT和DST评分比较

两组患者术前、术后2 h 和术后24 h 的NCT 和DST 评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；MHE 组术后NCT 评分及DST 评分与术前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组术后NCT评分及DST 评分与术前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2和3。

表2 两组患者不同时点NCT评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of NCT scale at different time point between the two groups （score，±s）

表2 两组患者不同时点NCT评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of NCT scale at different time point between the two groups （score，±s）

注：†与术前比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）

组别MHE组（n=44）术后24 h 58.4±14.2†术前59.0±12.3术后2 h 61.1±17.2†对照组（n=48）t值P值40.3±10.6†7.01 0.000 41.6±8.5 7.56 0.000 43.0±11.3†6.04 0.000

2.2 两组患者麻醉复苏时间和不良事件发生情况比较

MHE 组麻醉复苏时间平均为（7.2±2.7）min，对照组平均为（6.9±3.5）min，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均未发生不良事件。

表3 两组患者不同时点DST评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of DST scale at different time point between the two groups （score，±s）

表3 两组患者不同时点DST评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of DST scale at different time point between the two groups （score，±s）

注：†与术前比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）

组别MHE组（n=44）术后24 h 30.5±8.1†术前31.1±7.3术后2 h 32.2±8.5†对照组（n=48）t值P值40.5±8.9†-6.12 0.000 41.2±9.2-5.21 0.000 42.4±10.4†-5.24 0.000

3 讨论

肝硬化患者行胃镜检查过程中发生恶心、呕吐等反应，有诱发食管胃底静脉曲张破裂出血的风险[4]，且内镜下治疗风险较大，一般在麻醉下进行。瑞芬太尼和丙泊酚具有起效快、半衰期短的特点，丙泊酚有良好的镇静催眠遗忘作用但无镇痛作用，瑞芬太尼是一种新型的阿片类受体激动剂，具有起效迅速、作用时间短而强的优点，两者常在内镜手术麻醉中联合使用[5]。MHE 是肝性脑病发病过程中非常隐匿的阶段，此时，肝硬化患者会出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常[6-7]。术前MHE 通常隐匿难以察觉，而使用麻醉剂是肝性脑病常见的诱发因素之一，临床上未经控制的OHE为内镜手术禁忌证，但关于MHE的研究较少，在无痛胃镜治疗术中，MHE 有转变为OHE的风险。

FAGÀ 等[8]研究表明，丙泊酚用于肝硬化患者深度镇静时，不会引起肝性脑病或加重MHE，且未发生严重的并发症。国内有研究[9]报道，无痛胃镜下肝硬化EVL中使用丙泊酚与芬太尼联合镇静是安全的，且患者耐受性好，医生操作更顺利。有文献[10]报道，仅使用内镜下EVL 单一手术方式，手术时间较短，但内镜下胃HI 联合EVL 或EIS 手术耗时较长，需要相对大剂量的麻醉剂。KHAMAYSI等[11]探讨了丙泊酚与咪达唑仑在代偿期肝硬化合并MHE 患者中进行无痛胃镜检查的安全性，结果显示，丙泊酚比咪达唑仑更安全、复苏时间更短，且不会加重MHE。HOR等[12]对1例肝硬化肝性脑病合并癫痫持续状态者使用丙泊酚治疗，患者症状立即得到控制，且安全有效。但WATANABE 等[13]指出，在无痛内镜下食管静脉曲张EIS 中使用丙泊酚，术后2 h NCT 评分增加，表明MHE 加重，但该文献仅采用NCT 评分评价MHE 症状，且病例数较少，有一定的偏倚。

本研究显示，MHE 组术前、术后2 h及术后24 h均存在MHE，对照组不同时间点均无MHE 发生；提示无痛内镜下食管胃静脉曲张治疗术对MHE 无明显影响，且不会诱发OHE，丙泊酚联合瑞芬太尼用于肝硬化食管胃静脉曲张术患者的麻醉时，不会引起肝性脑病或加重MHE，与无肝性脑病的患者相比，不需要调整药物剂量，且无严重并发症发生，是一种安全舒适的手术方式。本研究的优势在于：①按国内指南率先使用NCT 和DST 两个量表定义MHE；②评价了丙泊酚及瑞芬太尼两种麻醉药物联合使用，对MHE 患者无痛内镜下食管胃静脉曲张治疗术的安全性；③包含了术前、术后2 h和术后24 h的评分数据；④提出在无痛内镜下食管胃静脉曲张治疗术中，MHE并不影响患者的麻醉苏醒时间。

综上所述，无痛内镜下食管胃静脉曲张治疗术中使用丙泊酚和瑞芬太尼联合麻醉，对MHE 无明显影响，且不会诱发OHE，是一种安全、舒适的治疗方法，值得在临床中推广。但本研究存在一定局限性，仅为单中心前瞻性队列研究，且病例数较少，仍需在今后的研究中加大样本量，行随机对照试验来证实。