慢性阻塞性肺疾病患者血清FABP4、LCN2与肺功能及炎性因子的相关性分析

林纯意 沈璐 李美婵

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的呼吸系统疾病，其主要特征为持续存在的呼吸系统症状和气流受限[1]。气流受限常呈进行性发展，并伴有有害气体或者颗粒引起的肺部异常炎性反应。持续气流受限可致肺通气功能障碍，随病情进展会引起肺动脉压逐渐升高，肺功能也随病情发展而逐渐下降[2]。研究证实，脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte fatty acid binding protein，FABP4)可参与调节全身炎性反应以及气道炎性反应，因此推测FABP4可能与COPD的发生发展密切相关[3]。Meade等[4]研究发现，脂质运载蛋白(Lipocalins，LCNs)对肺和脑具有一定的调节作用，其中脂质运载蛋白2(lipid carrier protein 2，LCN2)是LCNs家族中具有代表性的一种，与COPD患者气道受限有关。本研究探讨COPD患者FABP4、LCN2与肺功能及炎性因子的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年9月至2018年9月收治的120例COPD患者为研究对象，依据COPD诊治指南中的相关标准[5]分为急性加重期组与稳定期组，其中69例为急性加重期组(AECOPD组)，51例为稳定期组(SCOPD组)，另选取同期健康体检的志愿者50例为对照组。3组年龄、性别比等各临床基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①患者符合COPD诊治中的诊断标准[5]；②年龄18～80岁；③签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①合并严重肝肾功能不全、肿瘤、免疫抑制状态及其他系统炎症性疾病者；②合并肺结核、肺炎、哮喘等其他呼吸系统疾病者；③合并糖尿病、高血压、心脏功能障碍、动脉粥样硬化等代谢或心血管疾病者；④不能完成肺功能检测者。

1.3 方法

1.3.1 临床资料收集：(1)统计人口学资料，COPD患者于入院当天、对照组于体检当日收集患者性别、年龄、身高、体重等基础资料，并计算体重指数(body mass index，BMI)。采用深圳邦普血压计检测收缩压(systolic pressure，SBP)、舒张压(diastolic pressure，DBP)。(2)实验室指标测定：入院次日进行采集所有受试者5 ml空腹肘静脉血，室温静置30 min，以3 000 r/min的速度离心15 min，离心半径10 cm，取上层血清分A、B管置于-70℃冰箱中保存待检。取A管血清采用美国贝克曼DxC800全自动生化分析仪三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)；采用免疫透射比浊法检测血清C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)浓度；采用迈瑞bc-5500全自动血细胞分析仪检测中性粒细胞百分比(neutrophil percentage，NEUT%)、白细胞计数(white blood cell count，WBC)。

1.3.2 肺功能检测：入院3 d内进行采用日本MINATO美能AS-507肺功能仪日本反复3次测定1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力呼气肺活量(forced vital capacity，FVC)，取最高值为最终结果，并计算FEV1/FVC、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(percentage of forced expiratory volume in the first second to the expected value，FEV1%pred)。

1.3.3 血清FABP4、LCN2水平测定：取B管血清采用酶联免疫吸附法测定血清FABP4、LCN2水平，试剂盒购自罗氏公司，严格按照试剂盒操作步骤进行。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 3组年龄、性别比、BMI、SBP、DBP、TG、TC、FPG差异均无统计学意义(P>0.05)。3组吸烟史比较差异有统计学意义(P<0.05)，且AECOPD组、SCOPD组吸烟史比例均高于对照组(P<0.05)。AECOPD组、SCOPD组、对照组FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred依次呈上升趋势(P<0.05)，CRP、NEUT%、WBC呈降低趋势，而且3组两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组临床资料比较

2.2 3组血清FABP4、LCN2水平比较 AECOPD组、SCOPD组及对照组的血清FABP4、LCN2水平依次呈降低趋势，3组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清FABP4、LCN2水平比较

2.3 血清FABP4、LCN2水平与其他临床指标的相关性分析 血清FABP4水平与FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred呈负相关(P<0.05)，与CRP、NEUT%、WBC呈正相关(P<0.05)；血清LCN2水平与FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred呈负相关(P<0.05)，与CRP、NEUT%、WBC呈正相关(P<0.05)。血清FABP4、LCN2水平与其他各指标无明显相关性(P>0.05)。见表3。

表3 血清FABP4、LCN2水平与其他临床指标的相关性分析

2.4 COPD患者血清FABP4、LCN2的影响因素分析 分别以FABP4、LCN2为因变量，以表1组间比较差异有统计学意义的吸烟史、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred、CRP、NEUT%、WBC为自变量。Logistic多因素回归分析显示，FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred、CRP、NEUT%、WBC是血清FABP4、LCN2的独立影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 COPD患者FABP4、LCN2的影响因素分析

3 讨论

COPD是临床常见的呼吸系统疾病，据流行病学研究显示，COPD的发病率与死亡率可能持续增加[6]，预计到2020年，将成为仅次于心脏病和癌症的第三大死亡原因[7]。在过去的20年里，我们对COPD的流行病学、临床特征和表现、相关共病、治疗有了显著的进步，但COPD的死亡率仍高居不下[8]。COPD应重视早期诊断及防治，因此针对COPD患者进行全面深入的综合评估是临床中规范诊治的关键环节。目前国内外已经有许多关于COPD预防、疾病诊断、病情严重程度评估等相关研究，旨在寻找与COPD病情相关、测量简便的生物标记物，以帮助监测COPD病情严重程度[9-11]。

本研究结果显示，与健康体检者相比，AECOPD与SCOPD患者与CRP、NEUT%、WBC等炎性因子水平明显增加，肺功能受损，提示炎性反应参与COPD疾病发展过程。另外，AECOPD与SCOPD患者中吸烟史比例高于对照组，吸烟是COPD常见危险因素，有研究表明吸入烟雾直接刺激或毒害粘膜纤毛结构与功能，还可间接通过炎性反应与氧化应激机制对呼吸系统造成损害[12,13]，但具体作用机制目前尚不明确。王玉梅等[14]研究认为，吸入香烟和其他有毒颗粒是COPD发生的重要诱发因素，而LCN1、LCN2与机体肺部感染、炎性反应密切相关，吸入香烟可能通过影响气道炎症、气道结构促进LCN1、LCN2高表达，进而影响COPD病理进展。但本究结果显示，血清FABP4、LCN2水平与吸烟史无明显相关性，可能与本研究选取的对象存在个体性差异有关，也可能是考察的指标不同所致。

AECOPD组患者炎性因子水平均高于SCOPD组患者，FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred低于SCOPD组患者，表明COPD患者急性加重期体内炎性反应活跃，肺功能也受到影响，与杨素丽[15]研究结果相符，同时，上述结果也说明，肺功能指标及炎性因子可作为COPD严重程度的相关依据，但这些指标易受其他因素影响，稳定性差，特异性较低，不能准确判断COPD急性加重期的变化[16]。目前仍需有效、稳定的分子学标志物评估病情严重程度及预后、尽早干预治疗防止病情快速进展。

血清FABP4是一种低分子量的脂质结合蛋白，可通过调节细胞内脂质通量和信号传导在炎症中发挥作用[17]。目前有研究显示FABP4可促进嗜酸性粒细胞粘附和迁移以及促进气道炎症各方面的发展，在过敏性哮喘中具有促炎作用[18]，因此其可能参与COPD的慢性炎性反应。Elisa等[19]研究显示，FABP4参与促血管生成功能，与炎性因子水平密切相关，其可作为作为哮喘病理性气道重构的潜在标志物。Liang等[20]研究证实，FABP4主要表达于肺巨噬细胞，而且是铜绿假单胞菌肺炎中性粒细胞募集和细菌清除所必需的，并进一步证实巨噬细胞作为保护的主要作用来源于FABP4的对抗感染，因此笔者推测FABP4在COPD鉴别诊断中具有一定潜在价值。本研究显示，COPD患者急性加重期、稳定期患者血清FABP4存在明显差异，血清FABP4水平与FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred呈负相关，与CRP、NEUT%、WBC呈正相关，FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred、CRP、NEUT%、WBC是血清FABP4的独立影响因素，CRP、NEUT%、WBC是常见的炎症指标，而在COPD中血清FABP4水平与CRP、NEUT%、WBC有明显相关性，且经Logistic多因素回归分析进一步证实两者密切相关，提示FABP4或可作为COPD的潜在生物标记物，并可能对鉴别急性加重期患者有一定应用价值。

LCNs是一个蛋白质家族，参与类固醇和脂质向细胞的转运。最近研究表明，LCNs是气道炎症的介质[21]。在LCNs家族中，LCN2已被证明在肺部疾病和感染中起作用。LCN2也称为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，在中性粒细胞颗粒中组成型表达，因此可以作为中性粒细胞活性的标志[22]。目前广泛用于检测和监测急性肾功能衰竭，但近年有研究表明其在过敏性气道疾病中具有增加炎性反应及减少炎性细胞凋亡的作用，在呼吸系统疾病中具有潜在应用价值[23]。本研究结果显示，AECOPD、SCOPD、健康体检者血清LCN2存在明显差异，而且血清LCN2水平与FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred呈负相关，与CRP、NEUT%、WBC呈正相关，可作为COPD诊断的潜在标志物，对鉴别诊断急性加重期也有一定应用价值。Nicholas等[24]研究还显示，LCN可能在炎症网络中充当介质，通过炎性因子影响气道结构，并证实COPD患者中血清LCN与FEV1/FVC密切相关，与本研究结果相吻合，而且该研究还显示，LCN水平减少表明气道先天防御系统缺陷疾病的发生，可能作为评估先天免疫和中性粒细胞炎症的重要指标。

综上所述，COPD患者中血清FABP4、LCN2水平异常升高，与肺功能指标和炎性因子均有一定的相关性，检测血清FABP4和LCN2水平变化有助于评估COPD病情严重程度。