微生物转化反应在有机药物合成中的应用研究

＊赵梅红

（石家庄科技职业学院 河北 050000）

引言

近年来，随着科学技术的不断进步，各项技术迅速发展，作为药物合成技术的组成部分，微生物转化技术也取得一定的应用成果，尤其是在有机药物合成方向。相对于以往的有机药物化学合成方法，微生物转化方法具有生产高效、生产流程简化、生产成本低、反应条件适宜等优点。因此，对有机药物合成领域合理应用微生物转化技术成为必然趋势，微生物转化在有机药物合成方向的应用的分析研究，为微生物转化技术的应用提供了更为明确的方向，有助于微生物转化技术的研究应用，从而促进有机药物合成的进一步发展。

1.微生物转化反应的应用研究

微生物转化主要是利用微生物体系产生的酶作为催化剂，对有机化合物底物的某个特定结构部位进行改造，使其成为具有更具应用价值、结构相似的新化合物，实现有机合成的一种方法。相对于传统的化学合成方法，微生物转化方法主要利用微生物体内的酶进行有机化合物合成，具备高效的生物催化效率以及选择性好、易于反应等突出特点。基于微生物自身强大、高效的酶催化体系，微生物转化反应被应用于解决传统化学合成方法难以解决的化合物合成问题，同时被广泛应用于制药行业，为现代有机药物合成提供新方法和新手段。

2.微生物反应的主要影响因素

微生物反应实际上是以酶作为主要内容的催化反应，与其他酶反应类似，在微生物反应过程中受到多种因素的影响，酶含量、底物、反应温度、反应时间、pH等都会对微生物反应的实际生产效果产生影响。由此，在微生物反应进行过程中，需要控制好这些因素，防止其对有机化合物合成的干扰。

（1）酶含量。随着反应中酶含量的上升，增加底物分子与酶发生反应的机会，所以在一定范围内，酶含量越高，有机化合物的合成率也越高。但是如果酶的含量继续增加，目的产物的浓度继续上升，考虑到微生物的复杂体系，可能会将底物转变为其他化合物，亦或者将目的化合物进一步生成为其他物质。因此，在实际工业生产时，要综合考虑各种因素，尽可能提高目的化合物的合成率。

（2）底物。随着底物浓度的增加，目的产物也继续增加。但是，通常情况下，底物不是微生物生长发育所必需的物质，甚至较高的浓度会对微生物产生一定的毒害作用，所以需要平衡底物浓度和产物浓度的关系，确定酶含量与底物浓度的最佳配比，太低的底物浓度会造成酶的浪费，过高的底物浓度会影响微生物的生长。通过两者间的最佳配比，使有机药物合成获得最高的效益。

（3）反应温度。反应温度是影响微生物生长繁殖和酶活性的重要因素，在一定程度上，随着温度的上升，酶活性逐渐增强，反应速率加快，如果超过一定温度界限，微生物生长和酶活性都会受到抑制，因此，应该选择适宜温度条件进行微生物转化反应，提高反应的转化率。

（4）反应时间。微生物转化反应实质是酶催化反应，如果反应时间过长会造成微生物衰退、酶失去活力，如果反应时间过短则反应不充分并造成原料的浪费。最佳反应时间依据反应类型、微生物生长速度、酶活性、底物毒性而定，不同反应的反应时间不同。

（5）pH。pH对微生物转化反应也具有重要影响，不同pH影响微生物生长和酶活性，在适宜的pH范围下，同时其他反应条件也适宜，较为容易得到较好的转化率，超过这个范围不仅抑制酶活性，也会影响微生物生长。

3.微生物转化反应在有机药物合成中的应用

(1)在天然药物合成中的应用

由于天然药物中的天然活性成分结构复杂，具有不同的结构特点，在利用化学手段进行结构改造时，改造效果差且极易发生副反应生成其他物质，微生物转化反应在天然药物合成中的应用具有明显的优势，可以为研发新药、提高药物药效、降低药物不良反应提供新方法和新手段。

①紫杉醇的微生物转化。紫杉醇是一类存在于红豆杉的根、叶和树皮的具有抗肿瘤效果的二萜类化合物，是一种新型抗肿瘤药物，由于它的临床治疗较好、毒副作用低的特点，受到广大患者的青睐。然而由于红豆杉生长缓慢且稀少，其中紫杉醇含量也很低，限制了紫杉醇进一步开发和广泛应用。微生物转化技术是以紫杉醇结构类似物为原料，通过生物酶的催化作用将其转化成紫杉醇的合成前体，从而使紫杉醇产量大幅度提高，缩短合成物分离纯化流程，为解决紫杉醇原料问题提供了一个新思路和新方法。有关研究者通过进一步优化发酵工艺，利用植物内微生物将紫杉醇前体物质转化为紫杉醇，使紫杉醇的合成效率提高[2]。

②大豆异黄酮的微生物转化。异黄酮是属于黄酮类的植物次生代谢产物，其结构类似于雌激素，可以在一定程度上改善更年期患者的综合症状；是一种强抗氧化剂，起到延缓衰老的作用；预防癌症和心脑血管疾病的发生。从人们的研究结果中发现，以糖苷形式存在的大豆异黄酮，在人体吸收过程中会转化成分子量小、人体更易吸收的大豆异黄酮苷元，提高生物利用率。目前，制药工业上主要利用酸解法和酶解法等生产大豆异黄酮苷元，其中酶解法是将大豆异黄酮糖苷经过β-葡萄糖苷酶的催化作用，将其转化为大豆异黄酮苷元，与大豆异黄酮糖苷相比，大豆异黄酮苷元的生物活性大大提高。

③木脂素的微生物转化。木脂素是一类由苯丙素氧化聚合形成的植物次生代谢产物，具有抗菌和抗病毒的功能，在临床和食品方向被广泛应用。但是目前木脂素生产通过从植物中化学提取，生产含量低、生产成本高，限制了其应用前景。合成生物学和生物工程的发展，使微生物法生产木脂素成为可行之路，已有研究者通过大肠杆菌以丁香酚或阿魏酸为底物合成重要前体物质松柏醇，利用酿酒酵母将阿魏酸从头合成松柏醇等，通过较好的底物转化率实现较高的松柏醇产量，随后两分子的松柏醇通过酶的催化作用合成松脂素，节省分离纯化步骤，为木脂素工业化生产提供了新途径[3]。

(2)在甾体药物合成中的应用

甾体类化合物是一类在自然界普遍存在的多环萜类化合物，例如动物胆固醇、皮质醇等肾上腺激素、孕酮等性激素以及植物谷甾醇等，这些化合物具有抗肿瘤、抗病、提高生育能力等特殊作用。目前，甾体类药物作为临床应用量的第二大药物，其生产主要是通过对天然化合物改造，但是在实际运用化学手段进行改造过程中，具有合成步骤繁琐、药物获得率低、生产成本高昂等特点，在甾体类药物生产中应用微生物转化反应使生产更为便捷，节省生产成本。醋酸可的松经过微生物转化反应，生成醋酸波尼松，后者的抗炎活性大大提高，前者经历的C1,2脱氢反应普遍存在于重要甾体类药物的生产过程中，例如地塞米松、倍他米松、氢化泼尼松等肾上腺激素。氢化泼尼松及其同系物的工业生产是利用微生物转化技术生产甾体类药物的典型案例，氢化泼尼松具有调节免疫反应、消除炎症、抗过敏的功效，主要用于治疗免疫系统疾病，比如风湿病以及系统性红斑狼疮等[4]。

(3)在其他有机药物合成中的应用

中药经过微生物转化技术处理后，不仅可以除去中药中的大分子有害物质，降低中药不良反应，还可以提高人体的吸收效率，增强中药药效，这为中药的应用和生产开辟了新的空间和领域。甘草次酸作为甘草中重要有效成分，虽然含量很低，但具有类似肾上腺皮质激素样的作用以及拥有消炎、抗利尿、抗过敏等功效，然而利用传统化学方法，水解甘草酸提取甘草次酸，得到的甘草次酸产量有限且容易产生大量的副产物。利用微生物转化技术转化甘草不仅能提高甘草次酸的含量，降低中间反应产生的副产品，提高甘草的药效。利用微生物体内β-葡萄糖醛酸酶的生物催化作用以甘草酸为原料催化生成甘草次酸，得到的甘草次酸具有更强的抗炎、解毒等生物活性，药物药效提升显著。

除此之外，微生物转化反应被广泛应用于抗生素药物的工业生产中，利用微生物合成新青霉素以及头孢霉素等抗生素，通过微生物转化反应成功合成有效的有机抗生素药物。与此同时，在同一种微生物中，可以利用其多种酶催化不同反应，实现对不同结构的有机化合物底物进行微生物转化反应。相信，随着相关学科和技术的发展，微生物转化反应在有机药物合成领域的应用会越加普遍，已经是降低有机药物生产成本的重要措施之一。

4.小结

在20世纪50年代，已出现在有机药物合成过程中利用微生物转化反应的实例，随着技术革命的兴起，微生物转化技术已成为重要的药物合成技术之一，尤其是在有机药物合成领域。微生物转化反应已经成为有效手段，用于解决传统化学合成方法产生的生产效率低、副产物多、提取纯化复杂等一系列问题，它的合成效率高、反应温和、生产成本低廉等特性，越来越受到有机药物合成领域的青睐。通过将微生物转化技术在有机药物生产行业有效应用，简化生产流程，提高产物的获得率，降低生产成本，提高有机药物药效，进而造福广大患者和消费者。