基因编辑：潘多拉的魔盒

2021-04-09伊丽莎白·科尔伯特邢玮

海外文摘 2021年4期

伊丽莎白·科尔伯特邢玮

“ 飞入寻常百姓家”的基因实验

北欧神话中，奥丁是众神之王。他以一只眼睛为代价，换取了无上的智慧。他神通广大，从唤醒死者到平息风暴，从治疗疾病到夺走敌人的光明，无所不能。他时常会幻化成动物。有一次，他变成了蛇，获得了写诗的灵感。后来，他在不经意间，又将这一灵感传给了人类。

加州奥克兰市的奥丁公司专门销售基因编辑工具。创始人乔赛亚·赞内尔在基因编辑界颇有名气，主要是因为他喜欢做一些博眼球的事情，比如以自己的皮肤为原材料，制造荧光蛋白质。还有一次，他为了变强壮，不惜抑制自己身上的一种基因，但并未成功。赞内尔自称是基因设计师。他的目标是为大众提供改变生命的工具。

奥丁公司推出了许多产品，从4美元的酒杯到近2000美元的工具包，应有尽有。最贵的工具包里有离心机、聚合酶链式反应机和凝胶电泳仪。我挑选了一款名为“细菌CRISPR和荧光酵母组合工具包”的中等价位产品。付款后，我收到了一个大纸箱，上面印有公司的标志：一个由双螺旋组成的圆圈，圆圈中间是一棵盘根错节的树。这棵树八成是北欧神话中支撑宇宙的世界树。纸箱里的微量吸管、皮氏培养皿、一次性手套、大肠杆菌试剂瓶等工具，足以让我改变大肠杆菌的基因组。

基因工程早已不是什么新鲜事物了。1973年，首个转基因细菌问世。隔年出现了首只转基因老鼠。1983年则有了转基因烟草。1994年，一款名为“莎弗番茄”的转基因番茄开始在市场销售，但却遭遇滑铁卢，几年后就停产了。转基因玉米和大豆也差不多在同一时间问世，如今已经变得相当普遍。

近十年，基因工程有了不小的發展，这都得益于CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）技术。从细菌中发现这一宝藏后，科研人员调整基因的难度一下子降低了许多。他们可以借助CRISPR，剪切一段基因，让原先的基因序列失效，或用一段新的基因替换原先的基因。

CRISPR为研究提供了无限可能。生物学家借此技术，创造了没有嗅觉的老鼠、超级强壮的比格猎犬、对猪瘟免疫的猪、有睡眠障碍的猕猴、不含咖啡因的咖啡豆、无法产卵的鲑鱼和不会长胖的猪。两年前，中国科学家贺建奎基因编辑了一对孪生女婴，这是全世界首例对人类进行的基因编辑实验。他称自己调整了这两名女婴的基因，二人因此对艾滋病免疫。不过，她们是否真的对艾滋病免疫，还是未知数。贺建奎因基因编辑婴儿，被开除教职，获有期徒刑三年。

根据奥丁公司的实验指南，我用一周的时间创造了新的微生物。在培育了一培养皿的大肠杆菌后，我将试剂瓶里的各种蛋白质和DNA倒入培养皿，成功地将大肠杆菌基因组中的腺嘌呤置换为了胞嘧啶。此番调整后，培养皿里的大肠杆菌就不会再怕链霉素这种抗生素了。这听上去有些瘆人，但我还是获得了不小的成就感。下一步，我该做工具包的第二项实验了：将水母的基因插入酵母的基因组，让酵母发光。

CRISPR技术可以帮助我们剪切一段基因，让原先的基因序列失效，或用一段新的基因替换原先的基因。

体型增大、无法产卵的鲑鱼（上）

不长角的牛（右）

对猪瘟免疫的猪

超级强壮的比格猎犬（左）

开花更快、果实更大的地樱桃（右）

泛滥成灾的甘蔗蟾蜍

位于吉朗市的澳大利亚疾病预防中心是世界顶尖的生物安全实验室。防控中心有两层大门，第二层门异常坚固，足以预防卡车炸弹袭击。此外，防控中心内部有520扇气闸门。根据实验功能，实验室被分为四个安全等级，数字越高，安全等级越高。工作人员开玩笑说：“要是世界被僵尸占领了，躲到这里最安全。”

防控中心的四级实验室有一些试剂瓶，里面装着世界上最难缠的动物源病原体，其中包括埃博拉病毒。工作人员进入四级实验室，不得穿自己的衣物，并且出来后，至少要冲三分钟的澡，才能回家。至于防控中心的动物，这辈子也无法走出大门。工作人员说：“它们走出这里的唯一方式，就是被焚化炉烧成灰以后运出去。”

防控中心正在开展一项甘蔗蟾蜍——地球上体型最大的蟾蜍——的基因编辑实验。人们当初将它引入澳大利亚，主要是为了对付害虫，但没过多久，甘蔗蟾蜍就泛滥成灾，引发了生态灾难。防控中心的研究员希望借助CRISPR技术，解决这一难题。

分子生物学家马克·蒂泽德是甘蔗蟾蜍基因编辑项目的负责人，在研究两栖动物以前主研家禽。几年前，他和中心的几位同事将水母的基因植入母鸡。在紫外线灯的照射下，获此基因的母鸡会发出诡异的光芒。接着，蒂泽德调整操作方法，确保这一荧光基因只能传给雄性后代。如此一来，母鸡下的蛋还未孵化，就可以借紫外线灯判断小鸡的性别。蒂泽德知道很多人对这样的实验犯怵，更别说吃基因改造过的动物了。小朋友看到发光的母鸡，倒是觉得非常有趣。有的还说：“太酷了吧！我要是吃了这只鸡，是不是也可以发光？”蒂泽德回答：“你肯定没少吃鸡肉吧？但你也没长鸡毛啊！”

蒂泽德说：“在澳大利亚，桉树、考拉、笑翠鸟等动植物的基因组一直在相互影响。突然，甘蔗蟾蜍来了。这一全新的基因组一声招呼也不打，就掺和到了原先的这些基因组中间，给不少基因组带来了灭顶之灾。大众并未意识到，我们的环境在基因层面已经发生了巨变。”外来物种会带来全新的基因组，而基因工程师调整的只是小段的基因。

甘蔗蟾蜍的个头很大，美国地质勘探局称，“行人常将路边的甘蔗蟾蜍错认为大石头。”大的甘蔗蟾蜍，长度可达38厘米，重量可达5.5斤，和胖乎乎的奇瓦瓦犬不相上下。这种蟾蜍基本上什么都吃，老鼠、狗粮甚至同类，它们都会毫不犹豫地塞进口中，只要嘴巴装得下。

澳大利亚昆士兰北部种植的重要外来经济作物甘蔗深受甲虫之苦，当地人想借蟾蜍除掉甲虫。于是，102只甘蔗蟾蜍——这一源自南美洲、中美洲，以及得克萨斯州最南端的物种——几经辗转，终于在1935年登上了一艘驶往澳大利亚的汽轮。其中，101只活了下来，被送到了當地的一家实验基地。不到一年的时间，它们的产卵数量就超过了1500万。之后，基地将孵化出的小蟾蜍送往当地的池塘和河流。

甘蔗蟾蜍并没有帮助当地人解决甲虫。它们的身子跟石块一样笨重，要想蹦起来抓甘蔗上面的甲虫太难了，但它们并没有饿肚子。这片土地根本不缺吃的。甘蔗蟾蜍一边吃，一边大量繁衍后代，以昆士兰海岸为根据地，同时向北部的约克角半岛和南部的新南威尔士州进发。上世纪80年代，甘蔗蟾蜍侵入了澳大利亚的北部地区。2005年，达尔文市附近的米德尔波特也出现了它们的身影。

甘蔗蟾蜍扩张版图的过程中，有一件耐人寻味的事情。初期，甘蔗蟾蜍扩张的速度为每年9.6公里，但后来提升到了每年19.3公里，在到达米德尔波特以后，更是提升至每年48.2公里。科研人员最终在“前线”找到了答案，那里的甘蔗蟾蜍，腿比昆士兰的长许多，并且这一特性是可以遗传的。

人们厌恶这种蟾蜍，与它们又大又丑脱不了干系，但它们还有一个更令人讨厌的特点：有毒。甘蔗蟾蜍受到威胁后，会释放有毒的乳白色液体。狗常常会中这种毒，症状从口吐白沫到心脏停搏，都有可能。有人甚至糊涂到拿甘蔗蟾蜍当食物。

澳大利亚本身没有蟾蜍，更别提有毒的蟾蜍了。因此，当地的物种根本没有对付这一外来物种的本领。甘蔗蟾蜍的故事与亚洲鲤鱼的故事如出一辙，又或者说，恰好相反。亚洲鲤鱼严重危害了美国的生态环境，主要是因为没有动物吃它们;甘蔗蟾蜍把澳大利亚弄得天翻地覆，则主要是因为许多动物会无所顾忌地吃它们。澳大利亚的不少物种数量锐减，就是因为它们吃甘蔗蟾蜍，其中就包括淡水鳄、黄斑巨蜥、蓝舌蜥蜴、澳洲水蜥蜴、南部棘蛇、棕伊澳蛇和北部袋鼬。

澳大利亚人为了控制甘蔗蟾蜍的数量，高明的、不高明的办法都用上了。“蟾蜍终结者”是一种专门针对甘蔗蟾蜍研发的陷阱，上面装有便携式扬声器，会播放蟾蜍的叫声。昆士兰大学研发了一种诱饵，甘蔗蟾蜍的蝌蚪一旦上钩，就会丢掉小命。民众则会用气枪射击甘蔗蟾蜍，或者专门开车从它们身上碾过去。

用基因编辑技术对付外来物种

有一次蒂泽德参加会议，旁边刚好坐了一位两栖动物专家。这位专家提到了可恨的甘蔗蟾蜍。蒂泽德回忆道：“打那时起，我就开始思考了。蟾蜍毒素是由代谢途径产生的，也就是酶，而酶的特性是由基因编码决定的。这样一想，问题就简单多了。我们要是能破坏毒素对应的基因，或许就能解决这一难题。”

此前，没有人基因编辑过甘蔗蟾蜍。防控中心的博士后凯特琳·库珀是“第一个吃螃蟹的人”。她把甘蔗蟾蜍的卵子清洗干净，随后将极细的吸量管刺入卵子，速度要快，否则细胞一旦分裂，就前功尽弃。接下来，库珀试图破坏蟾蜍的毒素基因。她利用CRISPR技术，剪去了卵子中对应蟾蜍毒素的水解酶基因。蟾蜍孵化出来以后，毒性确实有所降低。库珀还跟我提到，甘蔗蟾蜍的卵子外有一层凝胶外衣，她要是能对凝胶外衣的基因动一些手脚，或许能让卵子无法受精。

我们在学校里学到的基因遗传知识，有点像掷骰子。一个人从妈妈那里继承了A，从爸爸那里继承了A的等位基因A1。他的后代拥有A还是A1，概率均等。但实际上，概率在很多情况下都不均等，有的基因就是比别的基因强势。生物学家称这种现象为“基因驱动”。许多物种都拥有强势基因，蚊子、旅鼠和面粉甲虫就属此类。最霸道的基因往往很难察觉，因为替代品已经被它们淘汰了。

上世纪60年代，生物学家开始研究基因驱动。多亏了起源于细菌研究的CRISPR技术，他们可以人为地制造基因驱动。CRISPR相当于细菌的免疫系统，细菌被病毒入侵后，会存储小段的病毒基因。如此一来，病毒就上了细菌的黑名单。同一病毒再次入侵时，细菌会释放Cas（CRISPR关联基因）酶。面对病毒基因，Cas酶会像微小的匕首一般，精准地刺入基因的关键部位，让病毒失效。

基因工程师借助CRISPR/Cas技术，可随心所欲地剪切基因序列。此外，他们还可以插入新的基因。我能将大肠杆菌基因组中的腺嘌呤置换为胞嘧啶，用的就是这一技术。

2015年，哈佛大学的研究团队宣称，他们利用该技术合成了一种酵母的强势基因。一开始，酵母有奶油色和红色两种。在基因驱动的推动下，几代以后，酵母都变成了红色。数月后，加州大学圣地亚哥分校的研究团队人工合成了一种强势基因。在这种基因的驱动下，果蝇会患上白化病。棕色果蝇被他们基因编辑后会变成黄色。七个月后，该研究团队与其他团队合作，创造了消灭疟蚊的基因驱动，而疟蚊正是疟疾的传播者。

人类不仅在改变物种进化的外部环境，同时也在改变基因本身。

如果说CRISPR赋予了人类“重写生命分子的能力”，那么人工合成的强势基因将会呈指数地增强这一能力。假设一下，研究团队将实验室的果蝇放出去，会发生什么事？这些果蝇出去后和垃圾堆的果蝇交配，会繁殖出黄色的果蝇后代。这些后代如果能顺利活下去，并和其它果蝇交配，黄色的强势基因就会势不可挡地传播出去。从加州到墨西哥湾，最终都会变成黄色果蝇的天下。

这一假设的重点并不在于颜色，而在于人类可以借助基因驱动，让遗传的天平偏向任意一种基因。由此推断，科研人员既然可以破坏甘蔗蟾蜍的毒素基因，也能将毒素基因转化为强势基因，从而让这种基因在甘蔗蟾蜍中传播。全球变暖背景下，他们也可以为珊瑚合成一种耐热的强势基因，而后通过基因驱动，扩散到世界各个角落。如此一来，珊瑚就可以继续生存下去了。

如今，人类与自然界的界限本身就非常模糊。在人造基因驱动的推动下，这一界限将彻底消失。人类不仅在改变物种进化的外部环境，同时也在改变基因本身。

奥丁还是洛基？

支持基因编辑的人，理由很简单：人类要对付甘蔗蟾蜍、家鼠等物种，除了基因编辑外，没有更好的方法。人类如果不使用基因编辑的手段，以坎岛鸭为代表的上千个物种将走向灭亡。反对者则表示，基因编辑是反自然的，但拒绝基因编辑并不能拯救自然。蒂泽德指出，我们一直都在搬运基因，并且经常是在搬运完整的基因组，甘蔗蟾蜍和亚洲鲤鱼就是明证。如果我们能够调整一小段基因，更正先前的谬误，为何不做呢？

1969年，《全球概览》的编辑斯图尔德·布兰特写道：“我们越来越像神明了，我们也确实有可能用我们的神力做一些善事。”支持者认为，人类可以借助基因编辑，扮演好神明的角色，拯救濒危物种。

然而，反对者的理由也非常具有说服力。他们称生物干预常常幫倒忙，甘蔗蟾蜍就是好心办坏事的典型代表。基因编辑本质上也是生物干预。上世纪30年代，夏威夷人为了装饰花园，引入了非洲大蜗牛。50年代，夏威夷农业部为了对付泛滥成灾的非洲大蜗牛，又引入了会吞食其他种类蜗牛的狼蜗。但狼蜗到了以后，不但没有吃非洲大蜗牛，还把十几种当地特有的小蜗牛吃光了。用生物学家E.O.威尔逊的话讲，这引发了一场“雪崩”。