胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白-3与胎儿生长受限的关系

卢 丹 祝淡抹 单 委 刘艳芝 吴雅娟

扬州大学医学院，江苏扬州 225000

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）指胎儿应有的生长潜力受损，估测的胎儿体重小于同孕龄第十百分位的小于孕龄儿（small for gestation age，SGA）[1]。FGR可影响胎儿生长发育，严重者更可造成围产儿死亡，死亡率约为正常发育儿的6～10倍。此外，FGR还会影响儿童期、青春期的体能与智能的发育。FGR的发病原因复杂，约40%患者病因尚不明确。目前多项研究表明，妊娠期母体的血清及新生儿脐血中，胰岛素样生长因子-1、2（insulinlike growth factor-1，2，IGF-1、2）以及胰岛素样生长因子结合蛋白-1、3（insulin-like growth factor binding protein-1，3，IGFBP-1、3）的水平与胎儿生长受限的发生发展密切相关[2-3]。目前FGR发生发展的机制并未完全明确，若不及时治疗可导致不良妊娠结局，因此研究FGR的发生机制并做到早期预防、早期治疗始终是国内外的研究热点。本研究利用酶联免疫吸附法（ELISA）检测36例胎儿生长受限孕妇及30例正常妊娠妇女静脉血及新生儿脐静脉血中IGF-1、2和IGFBP-3的水平并进行研究分析，以探讨IGF-1、2和IGFBP-3这三个因子与胎儿生长受限的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月至2013年12月在苏北人民医院妇产科住院诊断为FGR的孕妇36例作为受试对象，平均孕龄为（37.6±2.7）周，平均年龄为（27.5±3.3）岁。选取同期住院的正常妊娠妇女30例为对照组，平均孕龄为（38.7±1.8）周，平均年龄为（26.9±2.4）岁。两组病例均为足月单胎初产，均无胎儿、胎位异常，纳入标准：符合第九版《妇产科学》[1]FGR的诊断标准。排除标准：①全身其他系统感染性疾病，②既往有高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史及其他产科并发症，③肝炎、肿瘤、结缔组织病及移植排斥反应等。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 FGR诊断标准

估测的胎儿体重小于同孕龄第十百分位者诊断为FGR。标准[1]：至少间隔两周复查B超后，测量胎儿头围、腹围、股骨，预估体重低于同孕龄第十百分位以下或者胎儿腹围小于对应孕周腹围的第十百分位以下。

1.3 标本采集和处理及观察指标

对照组及试验组的孕妇均于分娩当日空腹抽取肘前静脉血5 ml，于胎盘娩出前抽取胎儿脐静脉血5 ml。血清分离后保存于-20℃低温冰箱备用。IGF-1、2和IGFBP-3试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供，检测方法为双抗体夹心ABCELISA法，方法及步骤严格按照试剂盒说明操作，以标准品浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，生成标准曲线和直线回归方程式，根据公式计算对照组及试验组孕妇血清及新生儿脐血清中IGF-1、2、IGFBP-3的浓度并记录。待孕妇分娩后记录新生儿体重。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇血清、新生儿脐血清中IGF-1、2和IGFBP-3含量比较

试验组孕妇血清及新生儿脐血IGF-1、2和IGFBP-3水平均低于对照组（P＜0.05）。孕妇血清IGF-1、2和IGFBP-3水平均高于新生儿脐血IGF-1、2和IGFBP-3水平（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组新生儿体重变化

试验组的新生儿体重（2343±165）g明显少于对照组的（3326±287）g，差异有统计学意义（t=171.231，P＜0.05）。

3 讨论

胰岛素样生长因子是一类既有胰岛素样合成代谢作用，又有多肽的促生长作用，有IGF-1、IGF-2两种形式，两者均无法穿过胎盘屏障，有试验表明IGF-1主要参与胎儿和胎儿出生后的生长发育，而IGF-2参与胎盘的发育[4]。有研究表明，妊娠过程中存在完整的IGF轴，其与孕期子宫的变化、胚胎种植发育密切相关，有效调控胎儿生长发育[5]。胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）主要包括IGFBP1 ～ 6[6]。在胚胎着床前，子宫内膜部分腺体分泌IGFBP，在胚胎着床后，IGFBP迅速表达于所有腺上皮细胞中，与IGF-1结合后促进滋养细胞的侵入，进而调节胎盘的形成，促进胎儿生长发育。

IGF-1是由70个氨基酸组成的单链多肽，其分子量为7641，IGF-1进入血液循环后主要与胰岛素样结合蛋白（IGFBPs）相结合[7]。IGF-1是促进细胞增殖和分化的强促分裂原，是胎儿器官发育成熟重要因子，在胎儿及胎儿出生后的生长过程中起关键作用[8-9]。有研究发现，胎儿血中IGF-1的水平会随着胎龄的增加而增加，其与胎儿的出生体重呈正比也证实了这一点，由此可推测，IGF-1对胎儿的生长发育可能起重要作用[8，10]。由于胎盘屏障的作用，孕妇血清中的IGF-1不能进入胎儿，因此关于孕妇血清中高浓度的IGF-1如何影响胎儿生长发育，这个问题非常值得我们探讨。翁立坚等[7]认为孕妇血中的IGF-1可能是通过改变胎盘血流，进而调节胎儿营养供给，同时刺激胎儿分泌IGF-1，提高其生物利用度来促进胎儿的正常发育。Davenpor等[11]将母鼠禁食3 d后发现，胎鼠血中的IGF-1水平下降30%以上，若将饮食限制增加至14 d，其IGF-1表达水平明显下降，由此可推断，宫内营养不良可影响IGF mRNAs转录后的加工，从而进一步降低IGFs水平。本研究结果也证实了上述观点，FGR组孕妇外周血清及胎儿脐静脉血中的IGF-1浓度较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。Östlund等[12]通过数据分析得出，IGF-1水平与出生体重之间呈正相关（r=0.36，P＜0.01），IGF-1与出生体重之间呈负相关（r=-0.32，P＜0.01）。综上所述，孕妇和胎儿血清中IGF-1水平降低，导致胎盘营养转运、代谢功能降低，胎儿组织同化过程及生长发育过程延缓，最终导致FGR的发生。

表1 两组孕妇血清、新生儿脐血清中IGF-1、2和IGFBP-3含量比较（±s，μg/L）

表1 两组孕妇血清、新生儿脐血清中IGF-1、2和IGFBP-3含量比较（±s，μg/L）

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IGF-2基因定位于11p15.5，是一个由67个氨基酸组成的单链碱性多肽，分子量在7.5×103左右[6]。血液循环中的IGF-2主要来自肝脏，主要作用是促进胎盘的物质转运、弥散及糖原的储存功能[13]。有研究表明，IGF-2在孕6周左右随绒毛膜外合体滋养层侵入和渗透到母体基质，后发展形成蜕膜，因此，IGF-2是影响胎盘生长发育的重要因子[14]。在妊娠晚期，IGF-2主要表达在绒毛干外层、绒毛膜外滋养层细胞及羊水中[15]。妊娠期营养不良造成胎儿IGF-2水平下降，尤其是胎盘中表达下降，大大降低了胎盘传输物质功能，从而导致出生体重下降，并且同以后体重增长呈负相关，可能是低出生体重及成年代谢综合征发生的重要因子[16]。本试验结果显示，FGR组孕妇外周血及胎儿脐静脉血血清中IGF-2的浓度较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），说明IGF-2水平降低可能是造成FGR重要的原因之一。

Lee等[17]通过试验数据分析得出，FGR组的血糖、胰岛素、IGF-1和IGF-2浓度明显低于对照组，IGF-1浓度比两组的血清IGF-2浓度有更高的显着性差异，同时，胎儿IGF-1在妊娠期比IGF-2更敏感。

IGFBP-3分子量为150 000，由264个氨基酸组成的多肽类物质，主要存在于血液，对IGF-1、2有很高的亲和力[3]。IGFBP-3主要作为受体调节IGF的浓度和靶细胞的生物活性作用，但同时也表现出独立于IGF的作用，例如抑制生长及刺激细胞凋亡[9]。当IGFBP-3与IGF结合后，血中游离的IGF浓度减少，同时却延长了IGF的半衰期，以此来调节IGF的生物学活性，更好的发挥IGF的作用[3，18]。宁丰等[19]研究表明，孕妇血清IGFBP-3水平的高低能够反映出胎儿生长情况，同时也有研究发现妊娠14 ～ 18周时IGFBP-3的浓度与新生儿百分位数呈负相关。陆宇萍等[8]研究表明，孕16 ～ 18周及26 ～ 28周的孕妇血清中的IGFBP-3水平低于孕足月的孕妇。同时，孕晚期IGFBP-3与IGF-1的升高水平相一致，表明IGFBP-3通过调节IGF的水平参与到胎儿生长发育过程。有试验研究表明，在FGR组中，IGFBP-3浓度显著高于正常组[分别为（6359±384）与（5384±219）ng/ml，P=0.030]，IGFBP-3浓度也随着胎龄的增加而增加，与本研究结论相符合，FGR组新生儿脐血清中IGFBP-3的水平明显降低[20]。因此，IGFBP-3可能是FGR发生发展的重要因素之一。

IGF-1、2及IGFBP-3均参与胎儿生长发育过程，与FGR密切相关。许多试验已经证明了胎儿低血糖和低胰岛素血症在人类和其他哺乳动物的生长迟缓胎儿中有关，本研究结果显示了相同的结果：FGR组孕妇血清及脐血清中IGF-1、2和IGFBP-3水平均低于对照组，孕妇血清IGF-1、2和IGFBP-3水平均高于新生儿脐血IGF-1、2和IGFBP-3水平，新生儿脐血IGF-I、2和IGFBP-3水平与新生儿出生体重呈正相关，因此孕妇血清及脐血中三者的水平可用于早期发现FGR，为预测及诊断FGR提供依据。由此，根据三者进行基因靶向治疗，也是值得被探讨的早期治疗方法之一。

FGR的发生发展是一个涉及整体的复杂的过程，多种因素可对其造成影响。除IGF-1、2和IGFBP-3起重要作用外，生长激素、瘦素、骨钙素以及血脂水平等是否与FGR的发生发展有关，期望作进一步研究探讨，从而为有效预测胎儿FGR的发生，为早期诊断、早期治疗、降低新生儿并发症及死亡率提供更有力的试验依据。