并发缺血性骨坏死的系统性红斑狼疮危险因素meta分析

于 琛 葛少莉 王慧敏

1青岛市市立医院皮肤科，山东青岛，266011；2青岛市市立医院消化科，山东青岛，266011

缺血性骨坏死(avascular necrosis, AVN)是长期血液供应不足导致的骨细胞坏死，常见于糖皮质激素治疗和过量饮酒人群，也是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者常见的并发症[1]。随着SLE治疗方法的改善，预防和治疗长期并发症成了治疗SLE疾病本身的工作重点，例如：关节炎、血管炎、动脉高压、库欣体征、雷诺现象以及神经和肾脏系统受累等[2-5]，这其中就包括AVN并发症。AVN的诊断取决于检查方法(如X线、CT和MRI)和在疾病筛查时发现的无症状病例。后来，一些具有潜在的与SLE特征相关的病理生理机制被认为与AVN相关，如抗磷脂抗体通过增加小血管血栓形成的风险[6]，导致血管闭塞是AVN的致病过程。然而，这些与SLE相关的危险因素在AVN中的起因作用仍存在争议。同时，有研究指出类固醇治疗是AVN发生的诱导因素，糖皮质激素可直接抑制成骨细胞，从而减少骨细胞形成[7]。一项有关SLE患者AVN患病率危险因素的综述指出，合并AVN并发症的SLE患者，其合并关节炎、口腔溃疡、血管炎、动脉高血压、库欣体征以及中枢神经系统和肾脏受累的风险更高[8]。然而，该文献纳入的文章总数较少，一些危险因素的研究之间存在较大差异。在此，本研究扩展了新近发表的研究以及其他数据库的有关文献，并增加了不同群体特征中合并症之间的亚组分析以及发生风险概率推断。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索数据库PubMed、Medline、Cochrane图书馆，Web of Science和Embase从建库开始到2019年12月,使用检索词lupus erythematosus, osteoporosis, osteonecrosis, avascular necrosis, risk factors作为关键字进行搜索，NoteExpress 3.2软件用于筛选重复的文献，语言仅限于英语。通过审查标题/摘要完整性，如果合适则获得文献全文。排除标准：(1)病例报道和综述类的文章；(2)有更新稿件的研究；(3)重复报道的数据集群。

1.2 数据采集 由两位作者阅读提取纳入文献每项研究的数据，包括但不限于：作者，出版年份，研究地点，患者性别配比及年龄，样本量，种族，疾病诊断时的平均年龄和持续时间，并发AVN的患者比例，以及各种危险因素下AVN和无AVN组对应的患者例数。遇到有分歧的数据可以讨论解决，或者由第三位作者协商决定是否纳入分析对象。

1.3 质量评估及偏倚分析 根据STROBE声明[9]的22项条目进行纳入文献报告质量评估，低于10分的不作为本研究的分析对象。发表偏倚是影响本研究分析结果可靠性的影响因素之一，本研究利用纳入研究对象的报告结果进行报告发表偏倚分析，检验分析结果是否受到发表偏倚的影响，以及对纳入研究异质性的控制。

1.4 统计学方法 森林图是合并数据的常用描述性统计方法，使用随机和固定效应模型合并同一类型和不同亚组的数据，以风险比值比(OR)和其95%的置信区间(CI)估计组间AVN患者相关高危因素的差异，并使用I2统计量来衡量研究之间的异质性(0～100%)，其中较高的百分比差异表明研究之间的异质性更高。I2值为25%、50%和75%，分别被认为具有低、中和高异质性。 Tau2是研究方差之间的平方根，P值是度量异质性检验结果。对于满足荟萃分析标准的风险因素，利用随机或固定效应模型来合并分析各个风险因素的效应量大小，P<0.05为具有统计学意义，最后将具有统计学意义的风险因素在有、无合并AVN的不同SLE亚组群体中进行P-scores评分排序，判断不同风险因素的相对发生风险大小。P-score评分是基于点估计和网络估计的标准误差，衡量一种干扰因素i的作用优于其他因素的确定性程度(在所有竞争性干扰因素中的平均值)，P分数越大，排序越高，则此干扰因素的风险越小。所有分析均使用R-4.0软件和依赖的meta分析包完成。

2 结果

2.1 纳入研究的筛选流程 如图1所示，初步检索相关文献2907篇，经去除1409篇重复文献后对1119篇文献的摘要进行了评估，其中379篇需要获取全文作进一步筛选，去除无法获取全文或合并其他复杂性疾病的病例报道和综述文献306篇。最后按照STROBE声明[9](总分为22分)去除低于10分以下的文献42篇，最终纳入符合标准的文献31篇。

图1 文献检索与筛选流程

2.2 纳入文献基本情况 本研究纳入文献时间范围从1976年至2017年，年龄1～57.5岁，各研究组中女性占比72%～100%，包括AVN患者1261例，患病率7.2%～56.8%，纳入文献的最低STROBE声明评分为11分。由纳入基本信息可以得知，AVN好发部位多变，常见部位有髋、膝和肘部等(表1)。

表1 纳入文献的临床数据信息

2.3 异质性及发表偏倚分析 通过漏斗图对各研究结果进行异质性检验和发表偏倚分析，异质性检验(图2)发现Faezi的研究异质性贡献占比较大，所以将此研究的报告结果从整体风险分析中给予去除。发表偏倚分析结果的漏斗图(图2)所示，研究集中并且左右对称，偏倚检验结果t=0.14，P=0.88，因此发表偏倚在本研究中得到很好的控制，对分析结果的可靠性影响较低。

图2 异质性(图 2左)及发表偏倚(图 2右)分析

2.4 SLE患者AVN合并症发生风险分析 AVN的患病率1.5%～35%，有症状的AVN平均患病率为8.5%，无症状AVN的平均患病率为31.2%，最常见的部位是股骨头AVN。AVN在各个研究中的频率(总体，有症状和无症状)具有较高的异质性，因此通过亚组分析AVN与合并症发生风险的关系。关节炎、库欣体征、肾和神经受累、血管炎和动脉高压在AVN患者组均显著高于无AVN患者(表2)。

表2 不同合并症亚组分析合并效应量结果

亚组分析显示：(1)合并神经受累在有症状的AVN患者组显著增多，但其发生风险明显低于其他合并症(如关节炎、库欣体征、雷诺现象、肾脏受累、脱发等)(图3)；AVN发生部位之间没有差异，均在AVN患者组显著增多。(2)关节炎是有、无症状的SLE患者最常见的合并症之一，而在有症状的AVN患者组显著高于无症状组，其发生风险较其他合并症也是最高的。(3)库欣体征和肾脏受累的合并发生风险在各亚组中AVN患者组均高于无AVN患者组。(4)动脉高压和血管炎合并症的发生风险在有、无合并症的AVN患者组显著高于无AVN患者组，而其发生风险相对于库欣体征、肾脏受累、脱发和关节炎仍然较低(图3)，并且分析结果表明其合并症的发生在髋部的风险无明显差异。(5)口腔溃疡、雷诺现象、糖尿病和脱发合并症在AVN和无AVN各亚组分析中均无显著差异。

图3 亚组分析AVN合并症发生率的P-scores得分，评分越低发生风险越高

3 讨论

综合文献基本资料显示在SLE人群中有症状的AVN的平均患病率为8.5%，无症状的AVN的平均患病率为31.2%，有症状的髋关节AVN的平均患病率为65%，无症状的AVN的平均患病率为58%。这种变异可能是由于患者选择的差异，如多数研究使用常规的X射线和骨扫描进行筛选，其敏感性远低于MRI[14，36]，可能降低了AVN的实际报告例数。结果分析表明关节炎、库欣体征、肾和神经受累、血管炎和动脉高压是影响AVN发生风险的重要危险因素，其中库欣体征、动脉高压、血管炎和肾脏受累是无症状AVN患者所特有的危险因素，库欣体征、肾和神经受累是髋部AVN患者所特有的危险因素，并且通过P-scores得分结果可以得出关节炎、库欣体征和肾脏受累是AVN发生风险的重要危险因素。无症状AVN的临床相关研究比较缺乏，因此纳入的研究之间异质性高，分析结果仍需要待完善资料后进一步验证。

荟萃分析结果中关节炎和库欣体征是AVN患者的重要危险因素，可能支持关节病变与糖皮质激素在AVN发病机制中的重要作用。本研究纳入的文献有多个研究结果指出糖皮质激素治疗及其潜在的不良反应(如高血糖、感染和溃疡等)均与AVN相关[2，5，1，17，19-21]，但糖尿病与口腔溃疡在本研究中与AVN发生风险不存在显著关联。Kunyakham等[13]的研究指出接受高剂量类固醇治疗的患者具有更高的感染性关节炎发生率，并且与治疗时间呈正相关。

动脉高压、血管炎、肾和中枢神经系统受累均与SLE患者发生AVN的风险存在显著相关性，尤其增加有症状SLE患者的AVN发生风险。然而，疾病活动的评估时间点和AVN的记录数据存在不一致性，这增加了研究治疗时间与影响AVN发生存在密切关系的难度，也增加了检验血清学指标(如抗磷脂抗体)与AVN发生风险之间存在相关性的难度，因此有多个研究间得出不一致的结论。例如在Nevskaya等[37]的一项荟萃分析中就得出雷诺现象与AVN发生风险存在相关性的矛盾结论。

此外，本研究通过亚组分析得出无合并症患者的高危AVN发生因素：库欣体征、动脉高压、肾脏受累和血管炎，尽管这些研究对象所占比重较小，仍然为进一步的探究并发AVN的高危因素提供重要线索。另外，需要指出这项研究具有一定的局限性，在一些研究中，患者群体相对较小，存在一定的选择偏倚，其数据来源、结果的测量缺乏固定标准，很难将某种疾病特征相关的潜在风险与混杂因素区分开来。混杂因素的统一在检验统计学意义方面的影响具有重要作用，为减少混杂因素难以控制的影响程度，因此对于异质性较高的亚组，用随机效应模型确定每个风险因素在疾病发生风险中的统计学意义。

总之，我们的荟萃分析重新评估了SLE患者并发AVN的潜在风险因素，通过亚组分析及P-scores得分排序进一步揭示了各风险因素的权重占比，并强调了特定的研究设计与分析缺陷，因此强烈建议临床科研人员进一步改善筛查SLE人群的方法技术，提高AVN发生相关高危因素的甄别能力。