大疱性类天疱疮与恶性肿瘤相关性meta分析

李 云 朱庆焕 廖奇峯 杨 猛， 黄耀辉 潘延斌 李建民

1陆军军医大学第一附属医院皮肤科，重庆，400038;2昆明医科大学第二附属医院皮肤科，昆明，650000;3安徽医科大学第一医院皮肤科，合肥，230032;4广西医科大学第三附属医院皮肤科，南宁，530031

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)是一种好发于老年人的获得性自身免疫性表皮下大疱性皮肤病，其皮损特点为红斑和皮肤上的紧张性大疱、尼氏征阴性，常合并其他系统疾病[1]。近年来BP与恶性肿瘤关联的报道越来越多，但结论不一[2-4]。部分学者认为这种关联是偶然的，并且可用混杂因素解释[5,6]。因此阐明BP与恶性肿瘤之间的关系，是否对BP患者进行癌症筛查可能具有重要的临床意义，本文运用meta分析方法综合探讨二者的相关性。

1 材料和方法

1.1 文献纳入标准 ①纳入关于恶性肿瘤与BP关系的病例对照及队列研究；②文中报告数据完整，能直接或间接提供统计各项指标OR及95%CI；③重复发表的文献，选取病例样本数最大或信息最详细者。

1.2 资料来源 我们以(Bullous pemphigoid OR BP)and(Cancer OR Neoplasia OR Malignancy OR Carcinoma OR Tumor OR Lymphoma OR Sarcoma)对Pubmed、Embase、Cochrane Central数据库进行检索，以“大疱性类天疱疮OR BP”、“肿瘤OR癌”为关键词对知网、维普、万方及中国生物医学文献数据库进行检索，并对会议论文等灰色文献进行检索。语种不限，检索时限均为各个数据库建库至2020年2月。

1.3 资料提取 两位研究人员独立提取资料，并交叉核对，如有分歧协商解决。

1.4 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行meta分析，若各研究结果间无统计学和临床异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型计算合并OR值及95%CI；若各研究结果间有统计学异质性但无临床异质性(P≤0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型进行分析，采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献基本情况 初检出1549篇文献，最终纳入10篇病例-对照研究进行定量分析。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献检索和纳入策略流程图

表1 纳入研究的一般特征

2.2 纳入研究的方法学质量评价 文献质量评价结果显示：各研究BP诊断明确，检测方法合理；文献组间均进行了年龄、性别等基线的检验，可比性良好，整体纳入研究质量良好。

2.3 meta分析结果

2.3.1 总体恶性肿瘤发生率 9项研究[3,4,7-13]对恶性肿瘤风险比进行了报道，所有研究均使用了相似的恶性肿瘤诊断标准，各研究结果间有统计学异质性(P<0.05，I2=85.7%)，采用随机效应模式进行分析。结果显示，与对照组相比，除非黑素瘤皮肤癌外，BP患者恶性肿瘤的风险升高[OR=2.21，95%CI(1.02～4.75)，P=0.04](图2)。

图2 BP组与对照组之间恶性肿瘤发生风险meta分析森林图

2.3.2 血液恶性肿瘤的发生率 5项研究[2,3,7,8,11]对血液恶性肿瘤发生率进行了报道，Schulze等[2]报道了霍奇金病、非滤泡性淋巴瘤、成熟的T/NK细胞淋巴瘤、类型不明的非霍奇金髓样白血病、非特异性细胞型的白血病、不明类型的T/NK细胞淋巴瘤，Pankakoski等[3]未对具体血液恶性肿瘤分类，Stone等[7]报道了淋巴瘤，Venning等[8]报道了霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤，Caccavale等[11]报道了非霍奇金淋巴瘤，各研究结果间无明显统计学异质性(P=0.27，I2=22.7%)，采用固定效应模式进行分析。结果显示，与对照组相比，BP患者血液系统恶性肿瘤的风险升高[OR=2.55，95%CI(2.05～3.17)，P<0.001](图3)。

2.3.3 实体恶性肿瘤发生率 4项研究[3，7，8，11]对实体恶性肿瘤发生率进行了报道，Pankakoski等[3]报道了基底细胞癌、前列腺癌、乳腺癌，Stone等[7]报道了肾上腺样瘤、基底细胞癌、淋巴肉瘤、卡波西肉瘤等，Venning等[8]报道了支气管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤等，Caccavale等[11]报道了卡波西肉瘤、前列腺癌、子宫肿瘤、食管癌、胰腺癌、胎盘肿瘤。各研究结果间有统计学异质性(P<0.05，I2=85.8%)，采用随机效应模式进行分析。结果显示两组实体恶性肿瘤发生的风险无明显差异[OR=4.20，95%CI(0.88～19.99)，P=0.07](图4)。

图4 BP组与对照组之间实体恶性肿瘤发生风险meta分析森林图

3 敏感性分析和发表偏倚

纳入研究中并未存在明显异质性，进行敏感性分析时，去掉某研究后结果与原结果相近，且应用两种效应模型的结果大致相同。用 Begg’s funnel plots和 Egger’s regression method方法检验发表偏倚，发现各个模型无明显发表偏倚存在的证据(图5)。

图5 BP组与对照组总体恶性肿瘤发生率发表偏倚的漏斗图

4 讨论

本篇meta分析共纳入10篇文献，病例组2507例，对照组11 808例，通过合并各研究的效应量探讨BP与恶性肿瘤的关系。结果提示，BP组恶性肿瘤风险升高，并且BP组血液恶性肿瘤的发生风险明显升高，但两组实体恶性肿瘤发生风险无明显差异，这与2017年发表的一项meta分析研究结果不同[14]，这可能是我们纳入更大样本量研究并采取不同统计学方法的结果。

BP是一种自身免疫性疾病，其确切病因不明确，其与恶性肿瘤并存的关系、发生的先后顺序及伴随的发病机制亦不明确。部分报道称BP 先于肿瘤发生，且BP皮损越重，并发肿瘤的风险越大[15]。部分相反，还有报道称两者伴随发生，同时提出了副肿瘤性类天疱疮的概念[16]。有文献报道推测肿瘤特异性抗体与抗基膜带抗体之间存在交叉反应，而多种肿瘤细胞分泌层黏连蛋白-322，促进肿瘤生长及转移，这些抗体可同时累及基膜带而引起BP，且BP与肿瘤存在共同的基因缺陷，这些是可能导致BP恶性肿瘤风险明显升高的原因[17]。

我们研究发现BP恶性肿瘤风险明显升高，虽然大部分BP患者在确诊时即可发现并诊断肿瘤，但有部分肿瘤是在治疗后随访发生，这有可能与BP患者治疗应用糖皮质激素和免疫抑制剂相关，故临床早期发现恶性肿瘤至关重要。为减少BP患者合并肿瘤漏诊率，应及早诊断和干预，临床医生应时刻警惕高龄BP患者对反复持续治疗效果不佳时，尽早筛查肿瘤指标。

血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等,占据常见十大恶性肿瘤第八位,且发病率逐年升高[18]。我们研究发现BP血液系统恶性肿瘤的发生风险明显升高，具体机制尚不清楚。但有报道称我们可能高估了BP组血液恶性肿瘤的发生风险，血液系统恶性肿瘤嗜酸性皮病临床病理甚至免疫荧光均与BP相似，且皮疹与BP的大疱前期非常相似，其水疱亦可爆发，导致可能的误诊[19]。因此，我们建议在血液系统恶性肿瘤及疑似皮疹的患者中将直接免疫荧光作为首选诊断BP的方法。

实体恶性肿瘤与血液系统恶性肿瘤一样均对患者的生存质量造成较大影响。恶性实体瘤常见病理类型主要包括鼻咽癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌及宫颈癌等，恶性实体肿瘤远处转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。目前，恶性肿瘤的诊断主要依赖影像学、病理学检查及肿瘤标志物等。尽管我们研究发现BP组实体恶性肿瘤的发生风险并未升高，但是相关研究规模较小，需要更多的研究证明其确定性。

本研究有以下不足之处: 首先各研究的数据来源、纳入标准和入选时间各不相同，这可能导致一定偏倚存在。其次，很多研究未对BP的恶性事件发生率与对照组进行比较，纳入研究数较少，虽然排除了临床异质性，但整体异质性较大。第三，在某些研究中，未阐述明确的诊断标准，与BP临床和组织病理学特征相似的其他自身免疫性大疱性疾病可能被混淆其中。第四，虽然我们通过统计学方法未发现发表偏倚，但不完全排除发表偏倚。第五，很多纳入的研究本质上都是横断面的，我们建议研究人员进行了新的大样本的前瞻性研究，进而试图探寻BP发展过程中与恶性肿瘤的时间关联及是否存在因果关联。如若可以在BP人群中进行恶性肿瘤早期筛查，对恶性肿瘤人群进行早期干预，可能会降低恶性肿瘤的发病风险。