帕金森病抑郁焦虑症的药物治疗进展

赵 娟，王洪涛，陈 岩，杨远荣

0 引言

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是最常见的神经退行性疾病之一[1]。PD患者常出现运动症状和非运动症状，运动症状主要临床表现为震颤、少动、强直、姿势平衡障碍等；非运动症状表现为不同程度的抑郁、焦虑、精神病性障碍及认知障碍等。非运动症状对PD患者的生活质量、日常功能及预后都会造成影响，近年来备受关注。其中抑郁和焦虑是PD患者常见的非运动症状，有报道，PD患者抑郁障碍的发生率为40%～50%，焦虑障碍的发生率为3.6%～40.0%，抑郁与焦虑障碍经常共存，可在帕金森病运动症状之前出现[2]。PD抑郁、焦虑症在疾病发展过程中可造成更大的残疾、生活质量降低及加重照料者负担[3]，因此，加强对PD抑郁、焦虑的认识，采取有效的治疗措施，对提高PD患者远期生活质量有重要意义。

1 PD抑郁、焦虑症的临床表现

抑郁在PD疾病过程中的任何时间都可能出现，包括运动症状出现之前的数十年[4]。大约30%的PD患者在运动症状出现之前会出现抑郁。在一项未经治疗的新诊断PD患者的队列研究中，有13.9%的患者在基线时患有抑郁症，大约是健康对照组的2倍[5]。帕金森病抑郁程度不一，可分为重度抑郁、轻度抑郁、心境恶劣等，表现为持久的情绪低落、注意力集中困难、工作和生活兴趣丧失、睡眠障碍、冷漠、悲观、缺乏幽默感，自杀念头、焦虑、敏感，自责、自罪和自杀行为相对少见[6]。有研究考察PD患者出现抑郁症的危险因素，Zhu等[7]发现基线抑郁评分较高(HR=1.27，95%CI：1.18～1.36)、白天嗜睡(HR=1.1，95%CI：1.04～1.17)和较高的左旋多巴剂量(HR=1.09，95%CI：1.03～1.15)是抑郁症发展的危险因素；Larsen等[8]发现抑郁症潜在危险因素包括女性(P=0.042)、较高的身体依赖性(P=0.014)、较高的疼痛评分(P=0.001)和更显著的运动功能障碍(P<0.001)；还有研究显示，抑郁的严重程度与女性(P=0.027)、运动波动(P=0.001)、冷漠(P<0.001)和焦虑(P<0.001)有关[9]。

PD焦虑症患病率高于一般人群，在患有焦虑症或抑郁症的PD患者中，约有1/2的患者同时患有2种疾病。帕金森病焦虑主要表现为广泛性焦虑、惊恐障碍和社交恐惧。其中广泛性焦虑、惊恐障碍较为常见。早发性帕金森病、出现运动波动现象者更容易出现焦虑，以震颤为主者焦虑少见。出现运动波动PD患者焦虑症患病率高于没有运动波动的PD患者，并且在“关期”的焦虑评分高于在“开期”的焦虑评分。焦虑会加重PD患者的运动症状和体征，尤其是那些焦虑评分较高的患者。焦虑症患者的步态障碍会引发焦虑情况的加剧，因此，在步态障碍方面焦虑症的治疗很重要[10-11]。

2 PD抑郁、焦虑的发病机制

大脑边缘系统主要参与情感、认知、记忆功能，有研究发现，PD抑郁症患者的边缘系统皮层灰质变薄，丘脑和海马体出现萎缩[12]。功能性磁共振成像(MRI)数据显示，PD抑郁症患者边缘系统内杏仁核和部分丘脑之间的功能连接性增加，但皮质和边缘系统之间的功能连接性降低，杏仁核功能连通性的增加也预示着抑郁症更为严重，而不伴有抑郁症PD患者没有出现功能连接性的改变[13]。PD抑郁症患者不仅出现大脑结构和功能改变，神经递质和细胞因子也发生了变化。与不伴抑郁的PD患者相比，PD抑郁症患者的纹状体、丘脑区域多巴胺减少，影响丘脑与杏仁核之间连接，从而影响情感系统，导致抑郁发生。在PD发生运动症状之前已有50%～80%的多巴胺能神经元丢失，运动系统有明显的代偿能力，可以缓解运动症状的出现，而情感系统没有这种代偿能力，因而抑郁症状通常早于运动症状[14]。除了多巴胺以外，蓝斑核变性导致去甲肾上腺素大量减少、网状核退化导致5-羟色胺合成减少也与PD抑郁症相关。PD抑郁焦虑症常同时出现，有研究显示，静脉输注左旋多巴以剂量依赖的方式改善了PD患者焦虑症、运动症状和体征，表明焦虑症与PD患者的多巴胺能神经传递有关；Prediger等[15]指出，5-羟色胺能及去甲肾上腺素能神经元的变性、丢失也是引起PD患者焦虑的主要原因。

3 PD抑郁、焦虑症的治疗

3.1 抑郁的药物治疗

3.1.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) SSRIs可通过抑制5-羟色胺(5-HT)的再摄取从而增加其在突触间隙中的利用率来缓解抑郁症，代表药物有西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明等，该类药物耐受性显著优于传统抗抑郁药，过量中毒风险较低，用药方便，常被推荐作为抑郁或者PD抑郁治疗的一线治疗药物。目前已有多项随机对照试验证实了SSRIs在PD患者中的疗效，虽然不能完全缓解抑郁症状，但是抑郁评分有较大改善。SSRIs既有共同点，也有各自独特的药理特性。Richard等[16]进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究，探讨帕罗西汀对PD抑郁的疗效，结果显示，帕罗西汀能改善帕金森病抑郁症状，且不加重帕金森病的运动症状，需注意帕罗西汀有较强的抗胆碱能作用，停用时可能出现静坐不能、不安、胃肠道反应等，可能与胆碱能反跳有关。氟西汀可拮抗5-HT2c受体，对于存在睡眠过多、精神运动性迟滞、疲乏等症状的患者，氟西汀可能是SSRIs中最为合适的。西酞普兰过量安全性较差，高剂量时QT间期延长的风险增加。艾司西酞普兰去除了R-西酞普兰的抗组胺效应，低剂量时疗效确切，降低了QT间期延长风险。氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀通常与CYP450介导的药物相互作用相关[17]。

3.1.2 选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRIs) 选择性5-羟色胺及SNRIs具有5-HT和NE双重再摄取抑制作用，代表药物有文拉法辛和度洛西汀。SNRIs不仅可以治疗抑郁症状，也有缓解焦虑、改善躯体疼痛症状的作用，因其良好的安全性、耐受性可作为抑郁症一线治疗药物。Richard等[16]进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现，文拉法辛缓释片可有效缓解PD抑郁症，而不加重PD患者的运动症状。一项为期12周的开放标签试验显示，度洛西汀能有效缓解PD抑郁症状，同时具有良好的耐受性[18]。Nishijima等[19]进行的一项小型开放标签试验发现，度洛西汀在缓解PD抑郁症状的同时，对运动症状也有改善作用，能够减少一些患者的“关期”。

3.1.3 三环类抗抑郁药(TCA) 经典抗抑郁药TCA通过阻止突触间隙递质再摄取增强5-HT、DA和NE活性。Troeung等[20]荟萃分析发现，PD抑郁患者使用抗抑郁药与安慰剂相比差异无统计学意义，进一步分析发现，TCA(地昔帕明和去甲替林)具有显著抗抑郁作用，而SSRIs(西酞普兰、帕罗西汀和曲舍林)未显示同样的效果。Rocha等[21]荟萃分析也发现，虽然TCA和SSRIs治疗PD抑郁的效果均不优于安慰剂组，但对于PD 抑郁症状的改善，TCA优于SSRIs。虽然TCA可以改善PD抑郁症状，但是需要密切观察心律失常、体位性低血压、尿潴留、麻痹性肠梗阻等不良反应，其抗胆碱作用可能加重认知损害及意识障碍，特别是在老年患者中需给予重视。TCA的不良反应限制了其在临床使用，常用作SSRIs无效时替代治疗。

3.1.4 多巴胺受体激动剂 中脑边缘系统中多巴胺能神经传递功能障碍可能会导致抑郁症状，如快感缺乏、动力缺乏和精神运动发育迟缓。DA3受体亚型分布区域与抑郁症状密切相关，多巴胺受体激动剂因对DA3受体高亲和力，是治疗PD抑郁的有效药物。PD抑郁症状缓解也可能与多巴胺受体激动剂改善PD运动症状有关。Leentjens等[22]进行的系统性评价认为，尽管有研究显示多巴胺受体激动剂在PD抑郁中的有效性，但由于方法学缺陷和缺乏临床意义，尚无足够证据支持常规使用多巴胺受体激动剂治疗PD抑郁症状。如1项关于罗匹尼罗治疗PD抑郁的随机、双盲、安慰剂对照RCT并没有显示出优于安慰剂的治疗效果，1项关于普拉克索治疗PD抑郁的RCT提示，虽然抑郁症状有改善，但与安慰剂相比，这种改善并没有临床相关性。Leentjens[22]建议在以下2种情况可以使用多巴胺受体激动剂：①PD抑郁症状出现在多巴胺受体激动剂减量或停药过程中，可重新启用多巴胺受体激动剂；②新诊断伴有情绪症状PD患者，这些患者因运动症状不严重并未启动多巴胺能治疗，如果这些患者因运动症状加重而出现抑郁症状，则可考虑使用多巴胺能受体激动剂。PD抑郁患者在接受多巴胺受体激动剂治疗时，易出现冲动控制障碍，如性欲亢进、暴饮暴食和病理性赌博，需要严密监控[23]。

3.1.5 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 MAO-B能够阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。雷沙吉兰和司来吉兰常用于PD运动症状治疗。雷沙吉兰1 mg/d不能明显改善PD抑郁症状，当剂量增至2 mg/d时，新诊断为PD抑郁症状明显改善[24]。当司来吉兰剂量高于10 mg/d时，就会失去对MAO-B的选择性，也会对MAO-A有抑制作用，较高剂量的司来吉兰具有抗抑郁作用，并可以改善已经接受抗抑郁药治疗的PD患者的运动功能和抑郁症状[25]。沙芬酰胺是一种新型MAO-B抑制剂，对MAO-B具有更高的选择性，且作用可逆，安全范围更广。一项为期2年的关于沙芬酰胺对症状波动PD患者情绪影响的研究显示，与安慰剂相比，使用沙芬酰胺组患者的PDQ-39情绪健康评分和GRID-HAMD评分在6个月和24个月时均有统计学意义的改善[26]。一项小型队列研究显示，沙芬酰胺100 mg/d能够降低PD患者抑郁评分，改善PD患者情绪状态[27]。

3.1.6 其他抗抑郁药 NE和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)通过抑制神经元对5-羟色胺、NE和多巴胺的再摄取发挥抗抑郁作用，代表药物有安非他酮。目前已有少数病例报告显示安非他酮对治疗PD抑郁的有效性[28]，但是仍缺乏RCT研究来确定该药在PD抑郁治疗中的有效性和安全性。关于其他种类抗抑郁药对PD抑郁的治疗效果还缺乏足够的循证医学证据。

3.3 非药物治疗 电休克治疗(ECT)已是治疗PD抑郁焦虑症状的一种成功治疗方法，安全性高，效果明显，并没有发现不良事件报道。当药物治疗达不到预期效果时，ECT仍是一种较好的治疗手段。认知行为疗法(CBT)主要治疗包括心理教育、放松训练、认知疗法、问题解决和行为活化，CBT已被确定为一个具体可行的可替代药物的疗法。也有研究显示，PD患者定期体育锻炼包括有氧运动、健身、普通运动和平衡训练，可能会明显改善情绪症状[30]。

4 总结

抑郁焦虑是PD常见的非运动症状，严重影响PD患者生活质量，需要临床医师、药师、护理人员和家庭成员之间密切合作，从而对患者实施药物治疗、社会支持、心理治疗等多途径的综合治疗方案。治疗抑郁焦虑的药物种类繁多，但对PD患者抑郁焦虑症状有效的药物还缺乏足够的循证医学证据。抗帕金森病药物多巴胺受体激动剂普拉克索在改善运动症状的同时，也能缓解抑郁症状，单胺氧化酶抑制剂也有潜在的抗抑郁作用；SSRIs、SNRIs常用作PD抑郁治疗的药物；TCA虽然具有较好的抗抑郁疗效，但其不良反应限制了在临床中的应用；其他抗抑郁药物还缺乏相应的循证医学证据。