直肠癌术后局部复发的治疗与预后分析

邓自建,张轲,易波,刘鹏,燕锦

随着外科及放疗技术的不断发展,术前放疗(preoperative radiotherapy,PRT)和全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)在临床上广泛开展,使得原发性直肠癌的术后病死率自10%降至2%[1],局部复发性直肠癌(locally recurrent rectal cancer,LRRC)的发生率自30%～40%降至5%～11%[1-3]。直肠癌复发与周围盆腔器官、血管、神经和骨结构的关系密切,临床上治疗TME术后LRRC非常困难[4]。LRRC的预后一般较差,但如果能够实现R0切除,患者的5年总体生存率(OS)可达到35%～43%[5-6]。目前,LRRC的治疗尚未标准化,治疗方案主要包括放疗及手术,行PRT的患者复发后可再次放疗,部分患者可行术中放疗(intraoperative radiotherapy,IORT)[7];原发肿瘤的初始治疗情况对LRRC的治疗策略有重要影响,此外肿瘤的解剖位置和局部外侵情况对治疗策略也有重要影响，因此,需要实施更个性化的方案治疗LRRC。本研究旨在评估多学科团队(multidisciplinary team,MDT)诊疗模式对LRRC的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取四川省肿瘤医院2013年10月至2018年1月收治的单纯性直肠癌局部复发患者。纳入标准:①经CT、磁共振、局部或全身PET-CT影像学检查,以及查体或术中探查和病理组织穿刺活检证实为直肠癌局部复发;②初次手术后病理为腺癌或黏液腺癌。排除标准:①原发性病灶切除后3个月内诊断的LRRC;②病理诊断为神经内分泌癌、鳞癌、恶性黑色素瘤;③伴随有其他远处器官转移及随访资料不全者。按上述标准共筛选出47例LRRC,排除4例伴肝/肺转移,8例失访或拒绝进一步随访者;最终纳入35例LRRC患者进行本次研究,其中男20例,女15例,中位复发年龄59(38～84)岁。外院行原发肿瘤切除后复发26例,我院手术后复发9例。有6例患者初次手术前进行了新辅助放疗。35例确诊复发时血红蛋白(Hb)为(119±19)g/L、白蛋白为(40.5±6.7)g/L、癌胚抗原(CEA)为2.95(1.11,14.48)ng/ml、癌抗原19-9(CA19-9)为8.43(3.30,33.17)U/ml、糖类抗原242(CA242)为4.14(1.88,12.69)U/ml。

1.2 治疗方法 根据患者复发类型的不同采取不同的治疗方式,且所有患者均按我院胃肠外科中心一病区MDT讨论后的诊疗方案进行。中心型(包括吻合口、腹会阴联合直肠切除术后会阴部)15例(42.9%)患者能够达到R0切除者主要采取手术治疗;其他类型共20例(57.1%),包括前向型(侵及泌尿生殖系统包括膀胱、阴道、子宫、精囊腺、前列腺)8例(22.9%),能够手术者行联合脏器切除;后向型(侵及骶骨、骶前筋膜)6例(17.1%),联合骨科医生行骶骨、尾骨切除;侧方型(侵犯盆壁组织或骨性骨盆)6例(17.1%),主要采取姑息放疗为主的综合治疗[8]。部分患者行术前或术后放化疗,本组因盆腔狭窄施源器无法准确安置,没有术中放疗患者;术前已行新辅助治疗者,主要采取手术治疗。

1.3 随访方案 主要采取电话联系患者或家属方式进行随访,部分患者通过住院或门诊病例记录跟踪随访,搜集患者的临床资料及生存状况;确诊时采集患者的一般基本资料及检验指标;随访截至2019年6月25日。

2 结果

2.1 生存情况分析 35例LRRC患者的中位复发时间为17(4～88)个月;中位生存期为125(6～144)个月,3年、5年存活率分别为69.5%和53.1%。复发后手术治疗15例(42.9%,4例术后辅助放化疗,3例术前放疗);姑息放化疗11例(31.4%);仅接受化疗6例(17.1%);拒绝手术及放化疗3例(8.5%),以上4种治疗方法的5年存活率分别为71.5%、35.4%、53.3%、33.3%,差异无统计学意义(χ2=5.344,P=0.148)。术后随访期内8例(53.3%)再次出现局部复发进展。9例(25.7%)无伴随临床症状,12例(34.3%)伴随疼痛,6例(17.1%)出现便血,8例(22.9%)表现为肛门坠胀。

2.2 预后影响因素分析 单因素分析结果显示:1年内出现局部复发(χ2=8.522,P=0.004),确诊时血红蛋白≤120 g/L(χ2=11.201,P=0.01)提示患者的预后不良。多因素分析:以患者性别(男=1,女=0);年龄(<60岁=1,≥60岁=0);原发肿瘤距肛缘距离(≤5 cm=1,>5 cm=0);是否外院原发肿瘤手术(是=1,否=0);术后复发时间(≤12个月=1,>12个月=0);复发症状有无疼痛(有=1,无=0);肿瘤分化程度(低分化及黏液腺癌=1,其他=0);术前分期(pT4=1,pT2～3=0),术前病理分期(Ⅲ期=1,Ⅰ～Ⅱ期=0);初次手术前/术后放疗(是=1,否=0);复发后治疗(手术=1,非手术=0);复发后放疗(放疗=1,未放疗=0);复发类型(中心型=1,其他=0);是否行R0切除(是=1,否=0);转移后血红蛋白(≤120 g/L=1,>120 g/L=0);白蛋白(≤40.2 g/L=1,>40.2 g/L=0);CEA(≤5 ng/ml=1,>5 ng/ml=0;CA19-9(≤37 ng/ml=1,>37 ng/ml=0);转移后CA242(≤25 ng/ml=1,>25 ng/ml=0)为自变量,以预后结局(死亡=1,生存=0)和生存时间为因变量。结果显示:术后复发时间>12个月和确诊时血红蛋白>120 g/L是预后良好的独立影响因素(P<0.05),见表1。

表1 影响35例LRRC患者预后的多因素Cox回归分析结果

3 讨论

Poulsen等[9]2009年至2010年对丹麦1 633例直肠癌患者中的479例(29%)实施了长程新辅助治疗,结果68例(4.2%)出现局部复发。本研究35例局部复发直肠癌患者中于院外行原发直肠癌手术26例,我院手术9例,最早切除时间为2005年,复发率未能计算。Detering等[10]对2011年荷兰71家医院共计107例(5.1%)LRRC患者进行回顾性分析,其中88例(82%)进行了PRT治疗,结果显示PRT与LRRC诊断后的生存率无关。郭鹏等[11]对47例直肠癌骶前复发患者行单因素及多因素分析显示新辅助治疗与复发后生存无关。本文进行PRT患者6例(17.1%),多因素分析结果显示PRT与复发后生存状况无关。

Westberg等[12]对1995—2002年386例(复发率5%)LRRC患者行多因素分析结果显示:年龄、原发肿瘤分期和局部复发的手术切除与预后相关,局部复发间隔时间对生存无影响。关于原发性肿瘤切除后的环周切缘,Detering等[10]研究显示环周切缘并不是影响患者预后的独立影响因素。自TME手术开展以来,初始治疗的方式影响了LRRC的治疗模式和预后,导致患者生存结局发生改变。如今,经过充分的新辅助和外科治疗后,LRRC发生可能反映了肿瘤是一种固有的侵略性生物学行为,这可能是本研究中手术后1年内出现局部复发是预后不良的原因。此外结直肠癌的急诊手术率与高的复发率呈正相关[13],因此,无论何时都应避免急诊切除手术。对肠梗阻可以先通过肠减压手术进行充分检查并评估患者分期,然后行多学科讨论患者的治疗计划。

LRRC患者的治疗以MDT指导下R0切除为主的综合治疗。在欧洲多个临床治疗中心,MDT诊疗模式是治疗LRRC的金标准[14]。2017年中国结直肠癌诊疗规范指出:对于可切除或潜在可切除的患者,应争取手术治疗并与术前/术中放疗及辅助放化疗等联合使用[8]。Hagemans等[15]对447例LRRC患者资料进行分析结果显示:接受R0、R1、R2及未行手术切除患者的5年存活率分别为51%、34%、10%、4%,R2切除患者与未行手术切除患者的5年存活率无明显差异(P=0.282)。在本研究中,复发后手术治疗、姑息放化疗、仅接受化疗、拒绝手术及放化疗患者的5年存活率分别为71.5%、35.4%、53.3%、33.3%,差异无统计学意义。可见手术治疗患者应严格挑选,否则治疗效果极差,本研究中手术患者的5年存活率高达71.5%,这可能得益于MDT团队的以手术为主的综合治疗策略，本研究中未治疗患者3例,尚不能代表未治疗患者的生存结局。

临床上能够达到R0切除的患者极少,24%～51.1%的LRRC患者能达到手术切除目标[11,16]。且患者复发后面临全盆腔脏器切除、髂内动脉切除、部分骶骨切除以及输尿管改道等问题,患者术后常伴随疼痛、肠道造口护理、输尿管造口护理以及切除术后再次复发带来的心理及身体上的痛苦。本研究中的15例手术治疗患者在随访期间有8例(53.3%)再次出现局部复发进展,可见复发患者的手术治疗对外科医生提出了极大挑战,因此原发直肠癌的治疗方案至关重要。

是否需要对LRRC使用术前放疗取决于初次术前的PRT。荷兰的大型医疗中心如今常规应用复发后新辅助治疗,结果有了显著改善,且不再依赖于初次术前PRT[17-18]。一项综述显示在9项已完成的研究中,有2项采用了再照射时间表，对行PRT的LRRC患者再次放疗[22]。有研究选取1 184例接受LRRC盆腔切除术的患者,其中614例患者在接受诱导疗法后存活率没有提高[20]。本研究复发后手术患者15例,其中接受PRT患者7例,未行PRT患者8例,两者的生存状况差异无统计学意义(χ2=1.069,P=0.301)。

综上,直肠癌局部复发多发生于术后2年内,1年内出现局部复发提示预后不良;LRRC患者经我科MDT讨论和治疗后总体生存情况相对较好,对直肠癌局部复发患者应根据复发类型积极采取综合的治疗措施。