口服右美托咪定和咪达唑仑在儿童眼科手术术前镇静中的应用效果比较▲

陆 敏 龙乾海 粟鸿林 骆喜宝

(桂林医学院第二附属医院麻醉科，广西桂林市 541199，电子邮箱：20230114@qq.com)

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2015年12月至2017年12月因患眼部疾病在我院行手术治疗的80例患儿，年龄3～12(5.22±1.93)岁，男性51例、女性29例。纳入标准：(1)年龄3～12周岁；(2)美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级；(3)无手术镇静禁忌证。排除标准：(1)已知对右美托咪定或咪达唑仑过敏；(2)发育迟缓或智力低下；(3)有任何镇静或镇痛药物摄入史；(4)上呼吸道感染；(5)眼压>20 mmHg。采用抛硬币法将患者随机分为右美托咪定组和咪达唑仑组，各40例，两组患儿的一般资料差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。在与患儿监护人充分沟通研究目的及方案后，监护人同意并签署知情同意书。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般临床资料的比较

1.2 术前镇静方案及药物接受度评估 在给药前，患儿及其父母同时被带到术前准备房间内。右美托咪定组术前给予右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：16080832)，剂量为4 μg/kg；咪达唑仑组术前给予咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，批号：20160706)，剂量为0.5 mg/kg。在给药前均将药物静脉制剂与苹果汁混合，按照给药剂量稀释至0.2 mL/kg口服给药。口服镇静药物后立即进行药物接受度评估，其中接受且喜欢药物口感味道为1分，接受但不喜欢药物口感味道为2分，吐出或呕吐药物为3分，评分1分或2分则认为是理想的药物接受度。

1.3 术前评估

1.3.1 术前镇静、抗焦虑效果评价：给药前监测和记录患儿血流动力学参数，包括心率、收缩压、舒张压、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)，并评估镇静和焦虑程度。给予镇静药物后，每隔15 min记录患儿的血流动力学参数、镇静和焦虑程度，直至患儿被转移到手术室。镇静程度评估：1分=清醒，2分=昏昏欲睡，3分=入睡，评分2～3分则认为是可接受的镇静程度。焦虑程度评估：安静并感到舒适为1分，不安为2分，忧虑或焦虑为3分， 非常焦虑或非常沮丧为4分，害怕或感到惊恐为5分，评分1～2分则认为是可接受的焦虑程度。

1.3.2 父母分离焦虑评价：在给药后60 min，将患儿与父母分开并送到手术室。采用父母分离焦虑量表(Parental Separation Anxiety Scale，PSAS)[8]，对与父母分离后的患儿行为进行评估和分级。其中，容易分离为1分；呜咽但仍能分离为2分；哭泣且不能轻易分离，但不紧抱住父母为3分；哭着抱住父母，很难分离为4分。PSAS评分1～2分认为是可接受的父母分离焦虑。

1.3.3 麻醉面罩接受度评价：采用吸入含0.5%～2.5%七氟烷的氧气和一氧化二氮1 ∶2混合气体进行诱导麻醉。观察患儿麻醉面罩接受情况，并使用面罩接受量表(Mask Acceptance Scale,MAS)[7]进行评分：不怕，合作，容易接受面罩为1分；轻微的面罩恐惧，但很快化解为2分；对面罩恐惧，不能安心为3分；恐惧，哭泣或挣扎为4分。评分1分和2分被认为是满意的面罩接受度。

1.4 术中及术后处理与监测 静脉给予芬太尼2 μg/kg和维库溴铵0.1 mg/kg分别用于静脉镇痛和肌肉松弛。在给予肌肉松弛剂3 min后插入第三代喉罩。采用吸入含1%～1.5%异氟烷的氧气和一氧化二氮1 ∶2混合气体进行麻醉维持，并补充维库溴铵(0.1 mg/kg)。术中监测血流动力学参数。手术结束前5 min关闭吸入麻醉。手术结束时，静脉给予新斯的明(0.05 mg/kg)逆转肌松药的作用，确保逆转充分后，移除喉罩。将患儿转移至术后恢复室进行观察。术后在恢复室监测患儿的血流动力学参数，并观察患儿是否出现副作用，如低血压、心动过缓、术后2 h呼吸抑制、氧饱和度下降、发抖、呕吐和呃逆等。麻醉师不被告知研究方案和研究药物。

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验或t′检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组药物接受度、镇静和抗焦虑效果的比较 (1)咪达唑仑组药物接受度得分为(1.20±0.41)分，高于右美托咪定组的(1.05±0.00)分(t′=2.314，P=0.021)。(2)咪达唑仑组、右美托咪定组平均镇静起效时间分别为15 min、30 min。给药后60 min，咪达唑仑组的镇静评分高于右美托咪定(P<0.05)。见表2。给药后60 min，咪达唑仑组、右美托咪定组各有40例(100.0%)、38例(95.0%)患儿达到令人满意的镇静效果，差异无统计学意义(P=0.494，Fisher确切概率法)。(3)给药后60 min，咪达唑仑组的焦虑评分低于右美托咪定组(P<0.05)，见表2。咪达唑仑组、右美托咪定组各有40例(100.0%)、29例(72.5%)患儿达到令人满意的抗焦虑效果，差异有统计学意义(χ2=12.754，P<0.001)。

表2 两组镇静及焦虑评分的比较(x±s，分)

2.2 两组PSAS得分和MAS得分的比较 两组PSAS得分、MAS得分差异均无统计学意义(z=-1.552，P=0.121；z=-1.398，P=0.162),见表3。

表3 两组PSAS得分和MAS得分得比较[n(%)]

2.3 两组患儿血流动力学的比较 给药前，两组的心率及MAP差异均无统计学意义(均P>0.05)；给药后60 min，两组的心率及MAP均较前降低(均P<0.05)，但咪达唑仑组的MAP值高于右美托咪定组(P<0.05)，而两组的心率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组心率和MAP的比较(x±s)

2.5 两组不良反应发生率的比较 咪唑唑仑组1例患儿出现呕吐，2例出现呃逆，右美托咪定组未见上述不良反应；两组均未出现低血压、心动过缓、呼吸抑制、缺氧、呼吸暂停等不良反应。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=1.385,P=0.239)。

3 讨 论

可接受性和非创伤性是口服给药的两大特点，因而口服给药是儿童术前镇静的最佳给药方式[9]。由于首过效应，口服右美托咪定的生物利用度仅为16%，而颊黏膜给药为82%，肌肉注射则达到104%[10]。然而，通过黏膜给药需要在口腔中停留几分钟，这对于儿童来讲是很困难的。因此本研究采用口服给药途径。在成人口服右美托咪定2 μg/kg后，延迟时间为(0.6±0.3)h，在(2.2±0.5)h达到最高浓度(0.11±0.04)μg/L[10]。而儿童有效的右美托咪定血浆浓度为0.4～0.8 μg/L[11]，以此推算，儿童口服剂量应为6～8μg/kg。Zub等[12]推荐右美托咪定用于术前减轻儿童焦虑的口服剂量为3～4 μg/kg。Mountain等[7]发现，儿童口服右美托咪定4 μg/kg的镇静和抗焦虑效果确切，与口服0.5 mg/kg咪达唑仑的效果相当，且未见任何不良反应。因此，在本研究中口服右美托咪定剂量为4 μg/kg。口服咪达唑仑的生物利用度从15%到27%不等[13]。早在1990年，Feld等[2]即指出，口服咪达唑仑0.5～0.75 mg/kg用于小儿外科手术术前用药是安全有效的；随后，Almerader等[14]进一步确认口服0.5 mg/kg咪达唑仑对于儿童是安全和有效的剂量，而0.75 mg/kg剂量将会引起诸多副作用，如失去平衡、视力模糊和烦躁不安等，且没有额外的益处。因此，在本项研究中口服咪达唑仑剂量为0.5 mg/kg。

在本研究中，给药后60 min，两组患儿的镇静满意率均超过90%，且差异无统计学意义(P>0.05)，提示对于接受眼科手术的儿童，咪达唑仑和右美托咪啶均具有较好的术前镇静效果。然而，与咪达唑仑组(15 min)相比，右美托咪啶组镇静起效时间推迟(30 min)。Khan等[15]比较了60例3～10岁儿童口服右美托咪定3 μg/kg和口服咪达唑仑0.5 mg/kg的镇静效果，发现咪达唑仑组的镇静作用起效较右美托咪定更快，这与本研究结果相似。此外，给药后60 min，咪达唑仑组的镇静评分高于右美托咪定组(P<0.05)。成人口服右美托咪定后(2.2±0.5)h达到血浆浓度峰值，滞后时间为(0.6±0.3)h[10]，但目前尚无关于儿童口服右美托咪定的相关研究结果。Payne等[13]发现，儿童口服0.5 mg/kg咪达唑仑60 min后即达到了血清峰值水平。本研究中，所有手术患儿在给药后60 min转入手术室，此时右美托咪定的峰值效应尚未达到，而咪达唑仑达到了峰值效应。这可能是咪达唑仑镇静效果更好的原因。

值得注意的是，尽管我们将镇静药物与甜苹果汁混合以掩盖药味，但是咪达唑仑组药物接受度得分仍高于右美托咪定组(P<0.05)，其中咪达唑仑组中有20%的患儿表现出不喜欢药物的味道，而右美托咪定组中未见。这表明儿童对右美托咪定的接受度更高。Almenrader等[14]也发现，口服咪达唑仑组中有24%的儿童不喜欢药物的味道，接受度低于口服可乐定组。由于未见有患儿将药物吐出，可以推断，虽然咪达唑仑药物口感不佳，但接受度仍然令人满意。

虽然咪达唑仑和右美托咪定均有较好的抗焦虑效果，但咪达唑仑组的焦虑评分低于右美托咪定组，且抗焦虑效果满意率高于右美托咪定组(P<0.05)。此外，两组的PSAS得分差异并无统计学意义(P>0.05)，但咪达唑仑组的PSAS得分1分者比例高于右美托咪定组(P<0.05)。咪达唑仑能够对γ-氨基丁酸受体产生刺激作用，从而增强皮质和边缘系统醒觉的抑制和阻断，使其镇静作用和抗焦虑作用更为显著，因而在与父母分离方面咪达唑仑组的表现优于右美托咪定组。但两组MAS得分差异无统计学意义(P>0.05)，即两者在面罩接受度方面的表现相似。而Mountain等[7]认为，对于1～6岁的患儿，口服咪达唑仑(0.5 mg/kg)和口服右美托咪定(4 μg/kg)在与父母分离和面罩接受度方面差异无统计学意义。Akin等[16]报告，鼻内给药咪达唑仑(0.2 mg/kg)患儿在诱导麻醉期间的面罩接受度优于鼻内给药右美托咪定(1 μg/kg)的患儿，但在接受父母分离方面没有差异。Yuen等[17]则发现，鼻内给药右美托咪定1 μg/kg与口服咪达唑仑0.5 mg/kg效果类似，患儿与父母分离和面罩接受的表现令人满意，鼻内给药右美托咪定的镇静效果甚至优于口服咪达唑仑，这可能是因为与口服相比，通过鼻内给药途径，达到峰值效应更快并且具有更高的生物利用度。Sun等[18]通过Meta分析发现，在与父母分离和面罩接受方面，右美托咪定组患儿比咪达唑仑组患儿表现更优，显示出更优异的镇静效果。以上研究结论存在一定差异，考虑与药物剂量和给药途径、用药后父母分离的时间、手术类型等因素有关。

此外，给药后60 min，两组的心率及MAP均较前降低(均P<0.05)，且咪达唑仑组的MAP高于右美托咪定组(P<0.05)，而两组的心率差异无统计学意义(P>0.05)。但两组患儿均未出现低血压、心动过缓、呼吸抑制、缺氧、呼吸暂停等不良反应，胃肠道反应发生率也低，提示两种药物用于儿童眼科手术术前镇静相对安全。

本研究有诸多不足之处：(1)将静脉注射的药物用作口服制剂。(2)药物与苹果汁的混合可以改变药物的pH值及其吸收。(3)药物药代动力学和药效学在不同年龄段的儿童中可能有所不同。因而需要进行更多大样本研究，以确定最佳给药剂量、峰值效应时间以及不同药物在不同年龄段儿童中的作用差异。

综上所述，口服右美托咪定和咪达唑仑用于眼科手术儿童术前镇静均具有较好的效果，且相对安全，但口服咪达唑仑的镇静作用起效更快，镇静和抗焦虑的效果更优。而右美托咪定作为一种新型药物，镇静效果确切，也有巨大的应用潜力。