脑梗死伴牙周炎患者外周血Fg、IL-33水平变化及牙周治疗的干预作用

陈龙，薛逢明，羊良慧，贺小宁

海南医学院第二附属医院，海口570311

动脉粥样硬化（AS）导致血栓形成是脑梗死发病的主要原因之一［1］，而慢性牙周炎与AS 的相关性日益得到学者们的关注。有研究表明，牙周炎患者突发脑梗死的风险明显增加［2］。血浆纤维蛋白原（Fg）参与AS进展过程，在心脑血管疾病的发病中起重要作用［3］；同时，Fg还与多种牙周致病菌的定植相关，参与牙周组织炎症反应的调节［4］。白细胞介素（IL）33 源自IL-1 家族，是具有双重功能的细胞因子［5］。现已表明，IL-33 在多种疾病中发挥作用，如心脑血管疾病、炎症性肠病、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等［6］。还有研究发现，IL-33 与牙周疾病有关［7］。本研究观察了脑梗死合并中重度牙周炎患者外周血Fg、IL-33 水平变化，评估牙周治疗对血Fg、IL-33 水平和疾病严重程度的影响，探讨Fg 和IL-33在评估牙周炎和脑梗死病程进展中的作用，为牙周基础治疗作为促进脑梗死患者恢复的手段提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2019年12月收治的脑梗死患者80例，其中脑梗死合并中重度牙周炎44 例（CI+CP 组）、脑梗死36 例（CI 组）。纳入标准：依据最新诊断标准［8］，并经影像学检查确诊为脑梗死；除合并有已经控制的高血压病以外，无其他严重系统疾病；3 个月内未服用抗炎药物及抗凝药物，半年内无手术外伤史，无严重意识、精神障碍。另选择中重度牙周炎患者30 例纳入CP 组，健康志愿者25 例 纳 入H 组。CI+CP 组 男25 例、女19 例，年 龄（57.36 ± 6.72）岁，BMI（23.45 ± 3.38）kg/m2，有吸烟史18 例、饮酒史14 例；CI 组男20 例、女16 例，年龄（59.05 ± 7.25）岁，BMI（22.89 ± 2.96）kg/m2，有吸烟史16 例、饮酒史13 例；CP 组男17 例、女13 例，年龄（58.88 ± 6.39）岁，BMI（23.57 ± 3.72）kg/m2，有吸烟史12例、饮酒史10例；H组男14例、女11例，年龄（57.88 ± 5.97）岁，BMI（24.11 ± 4.02）kg/m2，有吸烟史11 例、饮酒史8 例。各组性别构成、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史等资料具有可比性。本研究方案经医院伦理委员会审查通过并征得研究对象知情同意。

1.2 临床牙周指数测量 记录各组临床牙周指数，包括牙周袋探诊深度（PD）、附着丧失（AL）、探诊出血（BOP）。

1.3 外周血Fg、IL-33 检测 各组研究对象入院当天或门诊就诊时抽取前臂静脉血，采用von Clauss法检测血浆Fg，采用ELISA法检测血清IL-33。

1.4 牙周治疗对脑梗死合并牙周炎患者外周血Fg、IL-33及疾病严重程度的影响观察 根据是否进行牙周基础治疗，将CI+CP 组分为A 组和B 组两个亚组各22 例。A 组、B 组脑梗死规范化治疗出院后均给予口腔卫生健康宣教和复方氯已定漱口液漱口1 周。A 组在此基础上行初次龈上洁治，间隔1 周行一次性全口龈下刮治术和根面平整术，牙周袋内注射盐酸米诺环素软膏；对于有出血倾向者，在牙周治疗术后佩戴牙列保护套压迫止血1周。两组分别于牙周治疗结束后1 周、1 月、3 月检测血浆Fg 及血清IL-33，进行神经功能缺损和预后量表（NIHSS）评分评估疾病严重程度。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验或Mann-WhitneyU检验；同组干预前后比较采用t检验。计数资料用率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组临床牙周指数比较 CI+CP 组、CP 组、CI组、H 组BOP 分 别 为42 例（96.94%）、13 例（36.11%）、25 例（83.33%）、7 例（28.00%）。各组PD、AL比较见表1。

表1 四组PD、AL比较（mm，）

表1 四组PD、AL比较（mm，）

注：与H 组相比，aP＜0.05；与CP 组相比，bP＜0.05；与CI 组相比，cP＜0.05。

AL 3.97 ± 1.17abc 1.45 ± 0.85ab 3.19 ± 1.33a 0.45 ± 0.39组别CI+CP组CI组CP组H组PD 6.25 ± 1.51abc 3.48 ± 0.76ab 5.21 ± 0.97a 1.92 ± 0.75

2.2 四组外周血Fg、IL-33水平比较 见表2。

表2 四组血浆Fg、血清IL-33水平比较（）

表2 四组血浆Fg、血清IL-33水平比较（）

注：与H 组相比，aP＜0.05；与CP 组相比，bP＜0.05；与CI 组相比，cP＜0.05。

IL-33（pg/mL）4.18 ± 1.26abc 2.53 ± 0.46a 2.35 ± 0.33a 1.39 ± 0.18组别CI+CP组CI组CP组H组Fg（mg/mL）4.54 ± 0.60abc 3.32 ± 0.39ab 2.71 ± 0.42a 2.38 ± 0.32

2.3 A 组、B 组牙周治疗前后外周血Fg、IL-33 水平及NIHSS评分比较 见表3。

3 讨论

脑梗死后期患者自理能力降低、口腔卫生维护困难将加速牙周炎的进展。CHI 等［9］研究发现，慢性牙周炎会直接在脑梗死周围区域诱发炎症反应，可能引起梗死面积增加，加重病情并延缓恢复。本研究中，CI组的临床牙周指数（PD、AL、BOP）均高于H 组，提示脑梗死患者可能处于轻度牙周炎状态。CI 组、CP 组、CI+CP 组临床牙周指数依次增高，提示脑梗死和牙周炎之间存在一定相互作用从而加重病情。但目前脑梗死和慢性牙周炎在机体内相互影响的确切机制尚未明确。

表3 A组、B组牙周治疗前后外周血Fg、IL-33水平及NIHSS评分比较（）

表3 A组、B组牙周治疗前后外周血Fg、IL-33水平及NIHSS评分比较（）

注：与治疗后同时点B组相比，*P＜0.05。

组别A组治疗前治疗后1周治疗后1月治疗后3月B组治疗前治疗后1周治疗后1月治疗后3月Fg（mg/mL）IL-33（pg/mL）NIHSS评分（分）4.58 ± 0.67 4.45 ± 0.52*2.91 ± 0.38*2.48 ± 0.26*4.14 ± 1.21 4.05 ± 0.52*2.07 ± 0.72*1.60 ± 0.44*12.87 ± 1.23 11.97 ± 0.74*7.27 ± 1.17*4.36 ± 0.23*11.49 ± 1.72 11.03 ± 1.04 9.66 ± 1.28 6.08 ± 0.37 4.52 ± 0.58 4.10 ± 0.49 3.84 ± 0.41 3.56 ± 0.33 4.19 ± 1.18 3.57 ± 0.43 3.26 ± 0.88 2.88 ± 0.32

既往多项研究表明，炎症因子在AS进程中起着重要作用，而Fg为危险因素之一［10］。Fg升高使得过多的纤维蛋白参与血小板形成并沉积于血管壁，促使脑AS 斑块的产生；血液因Fg 及其产物的富集而变得相对黏稠，容易引发血栓；Fg 具有抑制平滑肌细胞一氧化氮生成的作用，从而易使脑动脉发生痉挛、损伤［11］。颜昌云等［12］研究发现，急性脑梗死患者Fg 水平明显高于健康受试者，Fg 水平随神经功能障碍程度加重而升高，提示检测Fg 可用来初步评估脑梗死的程度，Fg 水平升高可增加突发脑梗死的风险。有关牙周炎对血清Fg 水平的影响，目前仍无定论。CHANDY 等［13］研究发现，与健康受试者相比，慢性牙周炎患者血清Fg水平增高。

IL-33 可以强化Th2 免疫应答，动员机体对抗炎症反应［14］。有研究指出，脑梗死患者血清IL-33水平和脑梗死面积呈正相关［15］。SALAM 等［16］的研究表明，慢性牙周炎患者龈沟液中IL-33 水平明显升高。这提示IL-33 在脑梗死和牙周炎发病过程中均有一定作用。本研究也发现，CI+CP组、CP组、CI组、H组血浆Fg 水平依次降低，CI+CP 组、CP 组、CI 组血清IL-33 水平高于H 组，CI+CP 组血清IL-33 水平高于CP组、CI组，表明在脑梗死伴中重度牙周炎患者中，Fg、IL-33 均呈高水平状态，这可能是脑梗死及牙周炎病情相互协同、作用累加的结果，高水平的Fg、IL-33 将影响两种疾病的预后，可作为监测脑梗死严重程度的指标。

本研究进一步评估了牙周治疗对血Fg、IL-33水平和疾病严重程度的影响，结果发现，A 组、B 组外周血Fg、IL-33水平和NIHSS评分在治疗后各时点呈逐渐下降趋势，表明随着脑梗死的好转，体内Fg、IL-33 水平逐渐降低。而A 组牙周治疗后1 周外周血Fg、IL-33 水平和NIHSS 评分高于B 组，据相关研究结论，牙周基础治疗或其他口腔侵入性手术后1个月内脑梗死的发生率短期内增加，3 个月后发病率降至正常水平［17］，考虑为侵入性治疗给机体造成轻度、短暂的菌血症，引起炎症反应所致［18］。在牙周治疗后1、3月，A组血Fg、IL-33水平和NIHSS评分低于B 组，提示A 组脑梗死后康复效果及临床预后更好，系统、完善的牙周治疗在其中起到了一定作用。CHISTIAKOV 等［19］研究显示，牙周治疗可引起患者血清多种炎症因子水平在1 d内达到较高水平，在完成治疗后3个月血清炎症因子水平已恢复正常。我们推测A 组患者血Fg、IL-33 水平在牙周治疗后24 h内可能持续上升，在1周内会达到峰值，而后逐渐下降。牙周治疗可显著降低机体Fg、IL-33 水平，从而减轻AS 血管壁炎症反应和一系列免疫反应。SLOWIK 等［20］统计数据表明，合并中重度牙周炎的脑梗死患者临床症状及影像学表现均较严重，1 年内临床康复期更长。本研究发现，完善牙周治疗能在短期内一定程度减轻脑梗死病情，但脑梗死患者临床预后受诸多因素影响，还需进一步增大样本量、优化分组筛选条件从而验证以上结论。

综上所述，脑梗死伴牙周炎患者外周血Fg、IL-33水平增高，且高于单纯脑梗死或牙周炎患者；牙周治疗可降低脑梗死伴牙周炎患者外周血Fg、IL-33水平和疾病严重程度。外周血Fg、IL-33水平有助于反映慢性牙周炎和脑梗死的严重程度及转归情况，可考虑作为评估两种疾病发展变化的参考指标之一。慢性牙周炎与脑梗死之间相互作用的机制仍有待进一步探索。