药物涂层球囊在下肢动脉硬化闭塞症支架内再狭窄治疗中的应用观察

任天才，余朝文

蚌埠医学院第一附属医院，安徽蚌埠233000

随着我国人口老龄化进程加快及周围动脉疾病的流行病学变化［1］，下肢动脉硬化闭塞症（LEASO）已成为血管外科的主要疾病。LEASO 的肢体动脉缺血症候群导致的患者劳动能力丧失甚至残疾，也成为一项重大公共卫生难题。与传统外科手术相比，血管腔内技术因其创伤小、成功率高、疗效可靠，成为LEASO 的首选治疗方案［2］。近年来血管腔内治疗过程中，大量支架因即刻及短期疗效显著被植入病变动脉，以重建病变段的血运［3］。但有研究表明，支架的植入也直接导致了病变段中远期支架内再狭窄（ISR）的发生［4］。药物涂层球囊（DCB）作为一项新技术，在首次发病的LEASO 患者治疗中已取得良好疗效［5］，但仍有大量支架植入患者因ISR的发生不得不多次介入治疗。目前对于ISR 尚无疗效显著的方法。2017 年6 月—2019 年9 月，本研究对30例ISR 患者使用DCB 扩张病变段血管，短中期疗效及安全性较好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取蚌埠医学院第一附属医院收治的ISR 患者30 例进入研究。所有患者经CT 血管成像（CTA）和踝肱指数（ABI）确诊为ISR 或支架内完全闭塞（图1）。30例患者中，男20例、女10 例，年龄（72.57 ± 6.21）岁，支架内完全闭塞9 例，合并高血压11 例、高脂血症7 例、糖尿病5 例，病变长度（14.18 ± 4.91）cm，ABI 0.29 ± 0.11，Rutherford 分级2～5 级。纳入标准：①年龄18～85 岁；②股浅动脉和（或）腘动脉支架内重度狭窄（≥70%）或闭塞性病变；③膝下至少有1 条流出道；④预扩张完成后残余狭窄≤30%。排除标准：①血浆肌酐水平＞150 µmol/L者；②需要溶栓和取栓的急性、亚急性血栓形成患者；③已知对阿司匹林、肝素、氯吡格雷、紫杉醇、造影剂等过敏的患者；④妊娠和哺乳期妇女；⑤既往有血小板减少性紫癜或凝血功能障碍的患者；⑥预期寿命短于12个月的患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

图1 1例支架内完全闭塞患者CTA图像

1.2 治疗及随访方法 手术前所有患者均口服阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg 至少3 d，根据患者影像学检查及体格检查结果选择穿刺方法，共26例采用健侧穿刺翻山患侧的方法，3 例因健侧皮肤感染或血管钙化斑块选择患侧穿刺，另有1 例因导丝通过困难选择逆穿。穿刺成功后，置入6 F 血管鞘，造影再次确认患者为ISR，静脉注射肝素0.6～0.8 mg/kg，随后按照10 mg/h 追加给药。以椎动脉导管或支撑导管配合0.035 超滑导丝或V18 导丝开通支架内闭塞病变直至膝下动脉，选择普通球囊从小到大对支架内病变进行预扩张。以手术预扩张完成后残余狭窄≤30% 时为基线时点。对患肢动脉进行数字减影动脉造影（DSA）了解开通情况，满意后选择合适口径（小于支架直径0.5～1.0 mm）的DCB（直径4.0～5.5 mm，长度150～300 mm，涂层药物为紫杉醇，药物浓度3 µg/mm²）进行扩张，扩张时间为180 s、压力为8～10 个大气压。扩张完成后，再次造影观察狭窄处回缩情况，若再次造影显示病变段血流通畅，且残余狭窄＜30% 即视为手术成功；若回缩＞30%则补入支架。术后所有患者皮下注射低分子肝素钙3～5 d，静脉滴注罂粟碱30 mg，2 次/天，直至出院。术后长期口服抗血小板药物氯吡格雷及阿司匹林。分别于患者术后3、6 个月进行随访，记录Rutherford分级、主要不良事件、靶血管血运重建记录及相关用药情况。术后12个月来院复查，进行患肢多普勒彩超及ABI 检查，对于再次出现ABI 明显降低、收缩期峰值流速比（PSVR）＞2.4、Rutherford 分级较高者，予以复查CTA或DSA评估病变血管情况。

1.3 疗效评价 记录术后12 个月的靶病变初级通畅情况，记录通畅率。靶病变初级通畅指初次干预后未发生临床驱动的靶病变血运重建（CD-TLR）且无多普勒超声检查证实的靶病变再狭窄。CD-TLR定义为目标病变范围内的任何再次干预。再狭窄定义为多普勒超声显示的PSVR＞2.4。观察和记录术后6 个月和12 个月时Rutherford 分级改变、术后12个月内免于CD-TLR 的比率、术后12 个月ABI 改变情况。Rutherford 分级改变是指与术前相比Ruther⁃ford分级改善。

1.4 治疗安全性评价 记录围手术期（手术前后30 d）与DCB 及手术相关的死亡情况、术后12 个月内全因死亡及靶病变肢体的截肢发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。计量资料以表示，采用t检验。计数资料用百分比和率表示，采用Wilcoxon 符号秩和检验。术后12 个月时靶血管初级通畅率及免于CD-TLR 的比率采用Kaplan-Meier法进行计算。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察 所有患者均成功完成手术，成功率为100%。术中未出现支架断裂、限制血流的夹层、远端栓塞或因血管回缩＞30% 补入支架等情况。所有患者术后症状（足趾皮温改善、足背动脉搏动可触及等）均有明显改善。术后28 例获得完整随访，随访率为93.3%。随访时间2～12 个月，术后12 个月时另有2 例患者失访。获得随访的28 例患者中，1例术后2 个月再次出现间歇性跛行，予以复查CTA提示支架内完全闭塞，由于患者及家属放弃腔内治疗，予以股—腘动脉搭桥术后症状好转；另有2例分别于术后第10、11 个月时再次出现ISR，再次予以DCB 扩张后恢复。术后12 个月所有患者行患肢彩超，除1 例患者靶病变段PSVR＞2.4，其余患者均提示靶病变段通畅。术后6 个月靶病变初级通畅率为96.4%（29/30），术后12 个月通畅率为85.7%（24/28）；Kaplan-Meier 分析显示，术后12 个月靶病变初级通畅率为86.7%（图2），免于CD-TLR 率为90.0%（图3）。术后12 个月患者Rutherford 分级较术前明显改善（P均＜0.05）。见表1。患者术前、术后3 d、术后12 个月ABI 分别为0.29 ± 0.11、0.82 ± 0.11、0.78 ± 0.13，术后高于术前（P均＜0.05）。

图2 Kaplan-Meier分析术后12个月靶病变初级通畅率

图3 Kaplan-Meier分析术后12个月免于CD-TLR率

表1 患者手术前后不同Rutherford分级患者比例（%）

2.2 治疗安全性观察 随访12个月，除4例术后出现穿刺点血肿外（保守治疗后恢复），其余得到完整随访的患者均未观察到不良事件的发生，未发现围手术期与DCB 及手术相关死亡、12个月内全因死亡和主要靶病变肢体截肢情况。

3 讨论

LEASO 是临床上常见的疾病，患者首发症状常表现为间歇性跛行，病情严重者可发展为患肢静息痛、足趾缺血坏死，最终导致截肢，严重影响患者生存质量。随着血管腔内手术技术的快速发展，与普通球囊扩张术（POBA）相比，一期裸金属支架（BMS）植入术以其即时和短期疗效显著的优点成为了LEASO 的首要治疗方法［6］。然而，基于近年来对BMS 植入术后的疗效观察发现，术后1 年ISR 发生率高达40%［7］。这意味着随着早期BMS 在股-腘动脉段的不断应用，越来越多的患者开始出现ISR 而需要再次接受治疗。目前对于ISR 的发生机制尚不完全明确，普遍认为ISR 可能与支架内血流动力学改变、内皮损伤、血小板激活所致的支架内血栓形成、支架对血管壁的持续机械性损伤及其诱发的炎症反应有关，后者最终引发平滑肌细胞及细胞外基质在内膜层积聚，形成过度增生的新生内膜［4］，从而导致ISR。虽然很多学者提出多种应对ISR 的治疗方案，但很多治疗方案的疗效仍不理想，如何选择更优的治疗方案成为亟待解决的问题。DCB 作为一项新兴技术，因球囊表面覆有紫杉醇，具有明显的亲脂性及抗增殖活性，在球囊扩张时可快速被血管壁吸收，并有效进行生物转化，抑制血管平滑肌细胞增殖进而减少新生内膜增生所致的ISR［8］。DCB 用于ISR 的治疗已取得了良好疗效，且均未观察到与紫杉醇相关的不良事件［9-10］。

本研究共纳入了30 例ISR 患者，均使用DCB 对靶病变段进行扩张。在疗效方面，与术前相比，术后12个月Rutherford分级、ABI均有明显的改善。且根据Kaplan-Meier 分析，术后12 个月靶病变初级通畅率为86.7%、免于CD-TLR 率为90.0%。安全性方面，在为期12 个月的观察中，本组患者未发生与DCB 及手术相关的不良事件。以上结果与国内外几项相关研究一致。一项多中心、前瞻性研究旨在观察DCB 对ISR 的疗效及安全性，研究共纳入了149 例ISR 患者，术后12 个月初级通畅率为88.7%，免于CD-TLR 率为89.3%，没有主要的目标肢体截肢，无死亡病例［11］。LIAO 等［12］在中国人群中进行了DCB 治疗ISR 的研究，并与POBA 进行比较，研究结果显示，DCB 组术后12 个月初级通畅率较高（分别为87.9%、51.6%）、CD-TLR 率更低（分别为6.1%、35.5%），随访期间未出现围手术期死亡及重大截肢。上述研究表明，DCB 治疗ISR 可获得较高的短中期通畅率，且DCB 的安全性与POBA 相当。有学者对比了DCB 与POBA 对ISR 的疗效，结果显示，术后24个月DCB 组靶病变初级通畅率为79.8%，明显优于POBA 组的46.9%［13］。由此可以看出，在较长期的研究中，DCB 疗效仍然可靠。还有一项研究发现，对于首次使用DCB扩张后再发的ISR病例，使用双倍剂量紫杉醇的DCB 治疗后，未发生明显的不良反应，这也充分显示了DCB的安全性［14］。

除此之外，国内外很多学者使用激光斑块消融术或斑块旋切术等减容手段或减容联合DCB 治疗ISR。减容手段通过切除动脉粥样斑块从而达到治疗目的。切除血管内的钙化斑块可以提升血管的顺应性并且增加血管腔的容积，有效避免了压缩硬化斑块造成的并发症。在DCB 扩张前使用这些减容手段可以增加紫杉醇的吸收，最大限度地发挥DCB治疗的有效性。当前研究表明，减容联合DCB 的疗效优于不含DCB 的治疗方式。KOKKINIDIS 等［15-16］对比了激光斑块消融术联合DCB 与激光斑块消融术联合普通球囊对ISR 的疗效，结果表明，无论在术后12 个月或24 个月，激光斑块消融术联合DCB 组在初级通畅率和免于CD-TLR 率方面均优于激光斑块消融术联合普通球囊组。但另一项研究对比了斑块旋切联合DCB 和单独使用DCB 治疗ISR 的中长期疗效，结果显示，联合治疗组术后12、24个月初级通畅率优于单独使用DCB 组，但差异无统计学意义［17］。综合以上研究可见，DCB 可能才是解决ISR的关键所在。还有研究表明，使用药物涂层支架（DES）治疗ISR 的效果与DCB 相当［18］，但DCB 操作的可重复性可有效避免支架再次植入所带来的血管内异物堆积［19］，为将来可能的干预留出空间，且DES并不适用于直径较小、分叉处和形态不规则的血管中［20］。

虽然国外很多研究证实了DCB治疗ISR的安全性和有效性，但国内报道较少。本研究进一步支持了使用DCB治疗ISR的证据。但由于本研究样本量较小、未设立对照组以及随访时间较短，以上结论尚需进一步证实。