奥硝唑所致不良反应的特点分析

田攀攀，隋 爽，刘 悦，张 斌，黄 琳★，封宇飞★

（1. 北京大学人民医院药剂科，北京 100044 ；2. 轩竹医药科技有限公司，北京 100026）

奥硝唑（ornidazole）是继甲硝唑和替硝唑之后出现的第三代硝基咪唑类衍生物，于20 世纪70 年代问世[1]。奥硝唑具有良好的抗厌氧菌和抗原虫（阴道毛滴虫、阿米巴原虫等）的作用[2]，且其起效快、药效持续的时间长、抗菌谱广，因此在临床上得到了广泛应用。近年来，随着奥硝唑使用频率的增加，其所致不良反应（Adverse drug reaction，ADR）的报道日渐增多，且部分ADR 在其说明书中未有记载。本文主要是对国内期刊发表的有关奥硝唑所致ADR 的文献进行统计分析，旨在探讨奥硝唑所致ADR 的特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 基线资料

本文的研究对象是从中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库等网络数据库中检索到的与奥硝唑所致ADR 有关的个案报道。检索的时间段为2010 年1 月至2020 年8 月。

1.2 方法

系统性地检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库等网络数据库（检索词为“奥硝唑”、“ADR”等），搜集与奥硝唑所致ADR 有关的个案报道，并采用Excel 软件对搜集到的文献进行统计（统计的内容包括使用奥硝唑后发生ADR 患者年龄和性别的分布情况、用药原因、过敏史、用药方法、联合用药的情况、使用奥硝唑后发生ADR的时间、奥硝唑所致ADR 累及的器官或系统及主要临床表现、ADR 的处理和转归情况等），剔除其中不符合要求的文献。文献的剔除标准是：综述类文献；重复发表过的文献；会议总结类的文献；研究内容为非个案报道的文献。

2 结果

2.1 进行文献检索的结果

对中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库等网络数据库进行检索共获取27 篇符合要求的文献，并在这27 篇文献中提取有效病例33 例。

2.2 这33 例患者年龄和性别的分布情况

在这33 例使用奥硝唑后出现ADR 的患者中，有男性患者9 例（占27.27%），女性患者24 例（占72.73%）；其中，年龄≤20 岁、年龄为21 ～30 岁、31 ～40 岁、41 ～50 岁、51 ～60 岁、61 ～70 岁、71 ～80 岁 及81 ～90 岁 的 患 者分别有4 例、9 例、3 例、6 例、5 例、2 例、2 例和2 例。详见表1。

表1 这33 例患者年龄和性别的分布情况[n（%）]

2.3 这33 例患者使用奥硝唑的原因及过敏史

在这33 例患者中，用奥硝唑预防术后感染的患者居多，其中接受刮宫术后使用奥硝唑的患者有5 例，接受外伤缝合术后使用奥硝唑的患者有4 例，接受腹腔镜下妇科手术后使用奥硝唑的患者有5 例。在这33 例患者中，既往对青霉素和阿奇霉素过敏的患者有1 例，对青霉素、头孢类抗生素和喹诺酮类抗生素过敏的患者有1 例，对青霉素和磺胺类抗生素过敏的患者有1 例，有口服奥硝唑过敏史的患者有1 例，其余患者未提及有过敏史。

2.4 这33 例患者使用奥硝唑的方法

在这33 例患者中，有4 例患者口服奥硝唑片（胶囊），有28 例患者静脉滴注奥硝唑注射液，有1 例患者的给药方式未知[3]。在这33 例患者中，除5 例未明确标注用药剂量的患者外，其余28 例患者奥硝唑的用量均符合药品说明书推荐的用药剂量。其中，有10 例患者奥硝唑的用量为0.5 g/次，2 次/d；有7 例患者奥硝唑的用量为0.5 g/ 次，1 次/d；有2 例患者奥硝唑的用量为1 g/ 次，1 次/d；有1 例患者奥硝唑的用量为0.25 g/ 次，1 次/d ；有6 例患者奥硝唑的用量为0.5 g/ 次，共用药1 次；有2 例患者奥硝唑的用量为1 g/次，共用药1 次。

2.5 这33 例患者联合用药的情况

在这33 例患者中，有10 例（占30.3%）患者单用奥硝唑进行治疗，有23 例（占69.7%）患者联用奥硝唑和其他药物进行治疗。在这23 例患者中，联用头孢呋辛钠的患者有7 例，联用头孢替安的患者有2 例，联用头孢他啶的患者有2 例，联用头孢噻肟钠的患者有1 例，联用头孢曲松的患者有1 例，联用头孢替唑的患者有1 例，联用头孢拉定的患者有1 例，联用头孢唑肟的患者有1 例，联用拉氧头孢的患者有1 例，联用氨曲南的患者有2 例，联用盐酸左氧氟沙星的患者有1 例，联用磷霉素的患者有1 例，联用维生素B6注射液的患者有1 例，联用维生素B6注射液+维生素C 注射液的患者有1 例。

2.6 这33 例患者使用奥硝唑后发生ADR 的时间

在这33 例患者中，用药当天、用药1 d 后、用药2 d 后、用药3 d 后、用药4 d 后、用药5 d 后、用药6 d 后、用药7 ～10 d 后及用药11 ～16 d 后发生ADR 的患者分别有15例、5 例、3 例、2 例、2 例、1 例、2 例、1 例 和2 例。详见表2。在这33 例患者中，静脉滴注奥硝唑10 min 至滴注结束这一时间段内发生ADR 的患者有14 例，静脉滴注奥硝唑10 min 内发生ADR 的患者有1 例。其中，有32 例患者在使用奥硝唑的过程中发生ADR，有1 例患者在使用奥硝唑（连续用药6 d）后2 周发生ADR（严重粒细胞缺乏症）[4]。其中，4 例口服奥硝唑片（胶囊）的患者在用药当天均未发生ADR。

表2 这33 例患者使用奥硝唑后发生ADR 的时间（%）

2.7 这33 例患者发生ADR 后累及的器官或系统及主要临床表现

在这33 例患者中，发生ADR 后累及皮肤及局部组织患者的占比最高（占18.42%，其临床表现主要是皮肤瘙痒、局部疼痛、静脉炎、皮肤红肿、腮腺肿痛、足部水泡、口唇鼻部疱疹等），其次为累及消化系统和全身（各占14.47%）。其中，出现ADR 后发生白细胞减少的患者最多，有7 例。详见表3。奥硝唑可致严重粒细胞缺乏症[4]、腮腺肿痛[5]及角膜炎[6]未在其说明书中提及。

表3 这33 例患者发生ADR 后累及的器官或系统及主要临床表现

2.8 奥硝唑所致ADR 的处理和转归情况

在这33 例使用奥硝唑后发生ADR 的患者中，有12 例患者在停药后其ADR 消失或好转，有19 例患者经对症治疗其ADR 消失或好转，有1 例联合用药的患者在调整用药顺序后其ADR 消失或好转[7]，有1 例患者经药物治疗其ADR 有所减轻，需定期进行复诊[5]。

3 讨论

在本研究的33 例患者中，除了1 例患者未明确奥硝唑的给药方式[3]、4 例患者口服奥硝唑外，其余28 例患者均静脉滴注奥硝唑。本研究的结果显示，奥硝唑所致ADR 多发生于用药当天。在本研究中，静脉滴注奥硝唑10 min 至滴注结束这一时间段内发生ADR 的患者有14 例。从本研究中患者的年龄方面来看，20 ～30 岁患者的占比较高；从性别方面来看，女性患者的占比明显高于男性患者。导致这一现象出现的原因可能是奥硝唑在临床妇科的使用频率较高，女性患者使用奥硝唑的几率明显高于男性患者。从本研究中奥硝唑所致ADR 累及的器官或系统方面来看，奥硝唑所致ADR 主要累及皮肤及局部组织、消化系统等。当ADR 累及皮肤及局部组织时患者的临床表现主要是皮肤瘙痒、局部疼痛、静脉炎等；当ADR 累及消化系统时患者的临床表现主要是恶心、呕吐、胃痛等。在使用奥硝唑后出现ADR 的33 例患者中，有32 例患者经停药、对症治疗或调整用药顺序等处理后其ADR 消失或好转，有1 例患者经药物治疗其ADR 有所减轻但需要进行复诊[8]。这说明，奥硝唑所致ADR 的转归情况较好。从奥硝唑所致ADR 的严重程度方面来看，本研究中有2 例患者在用药50 ml 时发生过敏性休克[9-10]，有1 例患者在用药后发生肝损伤[3]。因此，临床上在为肝功能不全患者使用奥硝唑时应酌情减少用药量或延长静脉滴注的时间，以免药物在其体内蓄积。本研究中有1 例患者在静脉滴注奥硝唑20 min 后发生腮腺肿痛[5]，有1 例患者连续使用奥硝唑6 d 后出现严重粒细胞缺乏症[4]，有1 例患者连续使用奥硝唑3 d 后出现角膜炎[6]。查阅国家食品药品监督管理总局（CFDA）最新批准的奥硝唑氯化钠注射液说明书（修订日期2017 年8 月30 日）得知，在其说明书中未记载此类ADR。本研究中有1 例患者在服用奥硝唑（未说明剂型）后饮酒出现双硫仑样反应[11]。因此，临床医生应告知患者在服用奥硝唑后的1 周内避免饮酒或饮用含乙醇的饮品，以防发生双硫仑样反应。从联合用药方面来看，本研究中多数患者均联合使用奥硝唑和其他抗生素（如头孢菌素类抗生素、氟喹诺酮类抗生素等）进行治疗。本研究中有2 例患者在联用奥硝唑和维生素B6注射液后出现输液侧手臂及上肢疼痛的症状[7，12]。因此，临床上在为患者联用奥硝唑和维生素B6注射液时应合理控制滴速，在一种药物输注结束后应用生理盐水或5% 的葡萄糖注射液进行冲管，同时在用药的过程中应严密观察患者是否出现ADR。另外，通过检索文献可知，奥硝唑注射液与阿洛西林钠、氨曲南、奥美拉唑、泮托拉唑、头孢噻肟、头孢吡肟等药物存在配伍禁忌（与这些药物联用可导致奥硝唑变色、药液中产生白色絮状物、药液变浑浊等），因此应避免与这些药物联用。

综上所述，在使用奥硝唑后发生ADR 的患者中，女性患者居多，且其多为青壮年人。奥硝唑所致ADR 主要累及患者的皮肤及局部组织、消化系统等，且其多在用药当天发生ADR。奥硝唑所致ADR 的转归情况较好。