宫颈癌高剂量率近距离治疗施源器进展

唐笑迪，岳海振，赵红福

1. 吉林大学中日联谊医院 放射治疗科，吉林 长春 130033；2. 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 放疗科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142

引言

宫颈癌是严重威胁全球女性健康的肿瘤之一，其发病率和死亡率均占恶性肿瘤的第四位，在中低收入国家女性中，发病率和死亡率更高，均排第二位[1]。外照射同期化疗联合近距离治疗是宫颈癌主要的治疗方法。近距离治疗是放射治疗中的重要组成部分。由于近距离治疗中的高剂量梯度，可给予肿瘤足够高的剂量，并能很好的回避危及器官。在近距离治疗中，高剂量率近距离治疗开始于二十世纪五十年代。相比于早期的低剂量率近距离治疗，它具有治疗时间短、计划可优化等优势，得到了越来越多的应用。采用分次治疗策略，施源器的选择、治疗处方等可以随肿瘤的消退情况、查体结果而调整，也是高剂量率近距离治疗的优势之一。这就是自适应近距离治疗，即近距离治疗的时间维度。在宫颈癌三维近距离治疗中加入时间维度，就成为宫颈癌四维近距离放射治疗[2]。然而，由于近距离放射治疗中距离平方反比定律，剂量分布高度依赖放射源（施源器的驻留点）的位置。本文总结了近年来宫颈癌高剂量率近距离治疗中施源器的进展，以及由施源器进展带来的临床操作、影像采集和治疗计划设计中的相关技术变化。

1 宫颈癌经典剂量学系统的放射源

1898年，居里夫妇发现了放射性元素镭，仅在五年之后，放射性镭就被用于宫颈癌的近距离治疗[3]。一个多世纪以来，宫颈癌的腔内治疗一直是近距离治疗的支柱，甚至是放射治疗的最大成功所在。在早期放射性镭近距离治疗的实践中，基于经验的积累，形成了不同的剂量学系统，其中有三个经典的剂量学系统，即斯德哥尔摩系统，巴黎系统和曼彻斯特系统[4-6]。虽然这里的剂量学系统都是低剂量率技术，但这些剂量学系统所采用的放射源结构和形式深刻影响着当前的高剂量率近距离治疗。

总的来说，在这些剂量学系统中，将放射源都分为宫腔放射源和阴道放射源。对于宫腔源，三个剂量学系统均采用线源，根据宫体大小一般采用1～3个线源相连，放置在宫腔的轴线上。对于阴道源，斯德哥尔摩系统采用薄的圆柱形或长方体置于宫颈口，用纱布填塞使其紧贴宫颈口，该系统的宫腔源与阴道源并没有连接。巴黎系统的阴道源有三个，两个球状源位于两侧阴道穹隆，另一个圆柱形源位于宫颈口与宫腔源连接。曼彻斯特系统的阴道源为两个卵球状源，分别位于两侧阴道穹窿。曼彻斯特系统的另一大贡献是规定了A点和B点，并将他们作为重要的剂量参考点。在巴黎系统和曼彻斯特系统的基础上，又演化出弗莱彻系统[7]。弗莱彻系统推荐采用标准化的放射源排列：宫腔源保持在盆腔的中心平面上，宫腔源的末端与宫颈齐平，并且在正位片上阴道源以宫腔源为对称轴分居其两侧[7]。采用阴道填塞的方法固定放射源，同时阴道填塞也可推开膀胱和直肠以避免高剂量照射。

在这些经典的剂量学系统中，形成了很多特定的放射源布局，由这些放射源布局理念设计成的高剂量率近距离治疗施源器，至今深刻影响着宫颈癌高剂量率近距离治疗[8]。

2 内外放疗联合照射技术

宫颈癌的近距离治疗技术早于外照射治疗技术。在经典剂量学系统应用的后期才加入外照射联合治疗。目前，在NCCN指南中，除极早期的宫颈癌可以采用单纯近距离治疗外，其余分期的放射治疗策略均采用外照射联合近距离治疗[9]。

3 腔内近距离治疗施源器

在宫颈癌根治性放射治疗中，腔内近距离治疗的施源器模式主要来自经典的剂量学系统，由宫腔施源器和阴道施源器组成。宫腔施源器样式基本一致，因宫腔大小和角度不同有不同的型号。施源器之间的差别主要在阴道施源器的样式，大致可分为三类：卵圆体样式[10-12]、环形样式[10,12]和阴道柱样式[13]。宫腔管+卵圆体样式的施源器，其设计思路来自曼彻斯特系统和弗莱彻系统。宫腔管+环形样式的施源器，正是匹配了斯德哥尔摩系统的剂量学而设计出来的，且在此基础上通过源的驻留位置调整剂量分布。

在宫颈癌术后的近距离放疗中，最主要的施源器是阴道柱形施源器。常用的单通道阴道施源器，其可在一定阴道黏膜深度实现相近的吸收剂量[14]。由于宫颈癌的阴道受累范围并不一定为阴道环周黏膜，因此，可采用可屏蔽单通道圆柱形施源器。Sureka等[15]通过蒙特卡罗模拟计算了可屏蔽阴道柱形施源器的剂量分布，得到了90°、180°和270°屏蔽的剂量分布。然而，对于在侵犯范围和侵犯深度都有差异的更为复杂的情况下，仅靠屏蔽的单通道阴道柱形施源器无法实现好的剂量分布。这时，可采用多通道阴道柱形施源器，通过选择源驻留位置和优化驻留时间灵活调整个体化的剂量分布，可以使剂量与靶区适形且能较好的控制膀胱和直肠的剂量[16]。来自EMBRACE的分析结果发现环形腔内施源器比乌德勒支腔内施源器具有更好的靶区剂量和剂量的一致性，且研究发现单纯腔内施源器无法覆盖较大的靶体积[10]。

由于MRI优异的软组织分辨力、多平面重建和没有电离辐射等优点，目前已成为宫颈癌近距离治疗的首选影像引导模态。因此MRI引导的近距离治疗必须选用MRI适配的施源器。在采用MRI定位时，需应用MRI标记线对源驻留通道显影，以提高施源器重建精度[17]。施源器库法重建的应用可进一步提高重建精度，避免了手动重建带来的位置误差[18]。目前，绝大多数近距离治疗计划系统采用AAPM TG43号报告基于水中剂量分布的剂量计算算法，不考虑组织不均匀的影响，采用MRI图像可以直接设计治疗计划。

治疗计划优化是高剂量率近距离治疗中的一大优点，尤其在三维近距离治疗模式下[19]。在高剂量率腔内近距离治疗计划的优化中，放射源的驻留位置初始条件根据标准的载源模型设置[20]。这些标准载源模型是来自经典的剂量学模型。在标准载源模式下，环形的腹侧和背侧驻留位置不设置源驻留，从而可以有利的回避膀胱和直肠的高剂量照射。治疗计划优化的起始条件是各驻留点的驻留时间相等。优化的目标不仅考虑靶区的体积剂量参数，而且要注意剂量分布的形态，要始终保持剂量图形为一梨形[19]。当高危CTV位置离阴道源较远时，可考虑采用阴道源载源权重减量计划，在保持高危CTV剂量不受影响的前提下，当阴道源载源权重从51%下降到33%，可显著降低上段阴道的剂量[21]。

4 腔内联合组织间插植施源器

对于一些特殊情况，如外照射后肿瘤消退不佳、巨大肿物、肿瘤偏心、宫旁浸润较深、肿瘤位置与危及器官位置不利等，采用单纯腔内近距离治疗，无法获得较好的高剂量包绕。根据Meta回归分析，宫颈癌的局部控制率与高危CTV和中危CTV D90显著相关[22]。因此，在NCCN指南中指出，对于采用单纯腔内近距离治疗时无法获得好的剂量包绕，通过腔内联合组织间插植治疗可能提高处方剂量的靶区覆盖率，从而预期可获得较高的肿瘤局部控制率。

腔内联合组织间插植施源器是在腔内施源器的基础上增加插植针来实现。插植针的实现有几种方法：可通过在阴道施源器上增加插植导孔，如乌德勒支插植施源器[10,23-24]和环形插植施源器[10,25-30]；在宫腔管基础上加入阴道柱为模板或外阴模板的插植针[31-32]；在宫腔管基础上增加自由插植针[33]。赵红福等[34]对比了乌德勒支和环形插植施源器，发现乌德勒支插植施源器尺寸更小且可分别置入，操作更方便，且对于A点水平处高危CTV更宽，宽厚比更大的患者更适合采用乌德勒支插植施源器。EMBRACE研究的数据分析发现，接受环形插植施源器治疗的患者比接受乌德勒支插植施源器的患者有更高的高危CTV D90，而85 Gy剂量线包绕的体积更低，显示出更高的治疗比[10]。在环形腔内联合组织间插植施源器中，环形上带有斜向插植针的施源器对于宫旁远端受侵的患者，可显著提高剂量覆盖率，同时保护危及器官[29-30]。

在采用腔内联合组织间插植治疗施源器时，治疗计划的优化同样有一定的限制，即在单纯腔内施源器标准载源模式上，插植针内驻留时间的权重为腔内驻留时间的10%[27]。优化后的插植针驻留权重为10%～20%，使用超过20%的驻留权重需谨慎，应避免附近有重要的危及器官。总的插植针的驻留权重一般为腔内驻留的10%～20%，确保剂量主要来源于腔内施源器[27]。

5 个体化施源器的技术和应用

对于更为复杂的肿瘤解剖结构，可采用个体化的施源器技术实现好的剂量雕刻。Magné等[35]通过使用藻酸盐印模材料对阴道脱模，使用阴道脱模制作石膏模具，最后制成个体化的丙烯酸材质的施源器模具，并在模具上设置预定导管，实现个体化施源器的临床应用。

随着3D打印成型技术的成熟，由于其个体化制造的灵活性和良好的组织相容性，其在宫颈癌近距离治疗中有着越来越多的成功实践。于浪等[36]对一例阴道残端狭窄患者采用显影剂浸泡过的纱布进行阴道填塞，在CT影像中对高信号的填塞物进行3D建模，再3D打印出个体化医用硅胶材料施源器，取得了良好的剂量覆盖。Biltekin等[37]对3D打印的阴道柱形插植施源器进行机械性能和剂量学准确性的评估，结果表明3D打印施源器的定位精度、线性度、治疗计划的重复性等多个指标均符合验收要求。Zhao等[38]使用3D建模和3D打印技术制作了基于阴道柱形带斜向导孔的个体化施源器，实现了较好的肿瘤控制。张永侠等[39]通过前瞻性随机分组研究对比了基于3D打印模板插植和自由徒手插植，结果表明应用3D打印导向模板的剂量学参数具有明显的优势，且插植的操作更简便，用时更短。Lindegaard等[40]采用3D打印技术制作了基于环形施源器的带大角度斜向针的个体化施源器，应用于1例IVA期患者，获得了理想的剂量分布，并详细介绍了治疗工作流程。

6 不同放射源的施源器

在宫颈癌的高剂量率近距离治疗中，放射源大多采用Ir-192放射源，前文中所述施源器也大多数是基于Ir-192放射源。在高剂量率近距离治疗中，还有使用Co-60、Cf-252、Yb-169等放射源。由于放射源的外径大小和长短直接关系到放射源在施源器中的通过性和转弯半径。因此，不同的放射源对应不同的施源器，除非放射源外观尺寸完全一致，如Flexisource Co-60 HDR源与Flexisource Ir-192 HDR源可共用相同的施源器。中子近距离放射源的外径和长度均显著大于Ir-192源，虽不能通用Ir-192放射源的施源器，但与其配套的施源器在类型和构造上却与Ir-192施源器有着共通之处。

7 展望

施源器在宫颈癌高剂量率近距离治疗中起着至关重要的作用，它实现了植入与照射在时间和空间上的分离，避免了在后装技术发明以前的低剂量率治疗给医护人员的不必要照射。然而，它与肿瘤的位置关系，以及在肿瘤内的分布显著影响着近距离治疗的剂量。虽然在高剂量率治疗模式下，治疗计划的优化在一定程度上可改善近距离治疗的剂量分布，但它很大限度受到施源器的制约。未来，施源器的发展方向是实现个体化、简洁化、容差性、可重复性和自适应的有机结合。