局部进展期直肠癌新辅助放化疗策略的选择及研究进展

解放军总医院第一医学中心 放射治疗科，北京 100853

引言

直肠癌是常见恶性肿瘤之一，2015年我国结直肠癌发病率位于恶性肿瘤的第三位、恶性肿瘤死亡率的第五位[1]，随着生活方式的改变，发病率呈上升趋势。早期直肠癌症状隐匿，确诊时多为进展期，手术切除是直肠癌主要的治疗手段。由于盆腔结构复杂、手术空间小，局部进展期直肠癌（LocalIy Advanced Rectal Cancer，LARC）患者完整手术切除难度较大、保肛率低、局部复发率及并发症发生率高，因此临床上主要采用以手术为主、辅助放化疗的综合方案进行治疗[2]。

目前LARC标准治疗模式为术前同步放化疗（Chemradiotherapy，CRT）或短程术前放疗（Short-Course Preoperative Radio-Therapy，SCRT）+全直肠系膜切除术±辅助化疗[3-5]，该治疗模式较术后放化疗显著提高保肛率、降低局部复发率，却未显著改善长期生存[6]，主要原因为新辅助放化疗后术后全身化疗依从性差、完成率低、全身化疗不足。另一方面，目前LARC的治疗功能与疗效并重，传统CRT治疗模式下的肿瘤完全缓解率为20%左右[7]，为低位、极低位直肠癌患者带来的保肛获益远远不够，因此国内外开展了一系列临床研究，以下针对LARC不同治疗模式进行概述。

1 增加同步放化疗强度，使肿瘤进一步退缩

1.1 增加同期化疗强度

目前各大指南推荐卡培他滨或5-FU单药作为术前长程放疗的最佳同期化疗用药，在此基础上增加其他化疗或靶向治疗药物是否能提高疗效，正在研究中。

STAR-01等多项Ⅲ期临床研究在5-FU或卡培他滨基础上增加奥沙利铂探究其是否获益，STAR-01和NSABP R-04研究结果显示[8-9]，单药组与加奥沙利铂组获得的病理完全缓解（Pathologic Complete Response，pCR）率无显著差异，但加奥沙利铂组毒副反应明显增加。而ACCORD、CAO/ARO/AIO-04研究结果显示[10-11]，联合奥沙利铂组较未联合组pCR率占优，其中ACCORD研究加奥沙利铂组3度以上毒性反应增加，而CAO/ARO/AIO-04研究结果显示加奥沙利铂组3～4度反应并未增加。如何筛选出联合奥沙利铂方案同步放化疗获益人群，以及奥沙利铂给药方式及剂量，值得继续探索，目前的研究证据不推荐奥沙利铂进入直肠癌术前同步化疗标准方案。

伊立替康是结直肠癌化疗常用药物，该药突出不良反应为腹泻，与同步放疗联合应用，可增加消化道毒性。RTOG 0247研究比较了伊立替康与奥沙利铂联合卡培他滨同步放化疗的疗效，该研究近期疗效结果提示伊立替康组的pCR率明显低于奥沙利铂组，两组间的毒性反应类似[12]。但该研究的长期随访结果显示[13]，伊立替康组的4年DFS率及OS率明显高出奥沙利铂组。国内开展的CinClareⅢ期临床研究[14]在UGT1A1基因型指导下，对比了以卡培他滨为基础的新辅助化放疗±伊立替康的疗效，纳入中低位局部晚期直肠癌患者360例，随机分为对照组（CapRT）及试验组（CapIriRT），试验组较对照组pCR率显著提高（30.8%vs.17.5%，P=0.001），3～4级毒性反应的发生率也明显增加，但均在可接受范围内。对中国人群而言，联合伊立替康的新辅助放化疗是安全可行的。

西妥昔单抗和贝伐单抗已被证实应用于转移性结直肠癌患者可获益，但联合应用于LARC的CRT阶段的疗效目前仍不明确。一项回顾分析结果显示[15]，LARC联合西妥昔单抗CRT的I、II期临床研究虽然毒性反应可耐受，但未能提高肿瘤缓解率，尤其是pCR率。杨晓琳等[16]的研究对比了RAS野生型LARC患者CRT±西妥昔单抗的疗效，结果显示研究组较对照组的pCR率明显提高，但两组间2年DFS、OS未见显著差异。Salazar等[17]的随机Ⅱ期研究对比CRT±贝伐单抗疗效，结果显示CRT+CAP+BAV组较CRT+CAP组获得更多肿瘤降期，两组间pCR率未见显著差异。我国中山大学肿瘤防治中心开展的奥沙利铂和卡培他滨联合贝伐单抗加放疗的新辅助方案治疗LARCⅡ期的临床研究结果显示[18]，加贝伐单抗组获得较高的pCR率，但也增加了吻合口瘘的风险，因此该方案不推荐为常规治疗方案。如何筛选新辅助放化疗联合靶向治疗的获益人群，有待进一步的临床研究。

近年来，具有代表性的PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂在多种实体肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成功，在肠癌中具有微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的患者对免疫检查点抑制剂敏感[19]。2019 ASCO大会中公布的一项标准长程同步放疗联合5个周期的纳武利尤单抗术前新辅助治疗LARC的研究结果显示[20]，微卫星稳定型LARC患者的pCR率达30%，微卫星高度不稳定型患者pCR率达到60%，对于PD-L1≥1%且CD8效应Treg≥2的患者pCR率可高达83%。我国张涛教授将一项SCRT联合奥沙利铂和卡瑞利珠单抗新辅助治疗后延迟手术治疗LARC的单臂II期的临床研究[21]在2021年ASCO GI会上进行壁报交流，结果显示总pCR率为48%，保肛率为89%，免疫相关AE主要在1～2级。免疫治疗在早期新辅助治疗中表现突出，能否改善长期生存，有待长期生存随访的结果。

1.2 间隔期巩固化疗或全程新辅助治疗

有学者认为新辅助放化疗与手术之间的等待间隔期加入巩固化疗可提高LARC患者pCR率，从而转换为生存获益。美国和加拿大的17家机构进行的Ⅱ期非随机研究[22]，探讨LARC在同步放化疗结束至手术前间隔期分别加入2、4、6个周期的mFOLFOX6方案巩固化疗来提高pCR率。结果显示随着加入化疗周期的增加，pCR率也逐步增加，各组发生的3～4级毒性反应和手术相关并发症均在可接受范围。该研究的Ⅲ期临床试验正在进行中，结果值得期待。

将术后的辅助化疗提到术前进行，是否在增加患者的依从性的同时降低远处转移，由此提出全新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）的概念。TNT主要有两种模式，一种是新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）在CRT前，即NAC-CRT模式，另一种是NAC在CRT后的CRT-NAC模式，还有研究采用“三明治”型新辅助治疗模式，即依次进行诱导化疗、同步放化疗和间隔期化疗，再进行手术。西班牙的GCR 03研究采用NAC-CRT模式，在CRT前，进行4个疗程的卡培他滨联合奥沙利铂治疗，然后实施手术，术后不进行化疗，结果显示该模式的毒性更低，同时未影响PFS和OS。2015年美国国立综合癌症网络指南已经将这种诱导化疗的方案纳入可供选择的治疗模式。德国CAO/ARO/AIO-12研究[23]随机对照比较了CRT-NAC和NAC-CRT，结果表明在获得pCR上CRT-NAC模式优于NAC-CRT模式（25%vs.17%），也证实了CRT-NAC模式能改善pCR，该研究长期随访还在进行中。最新的几项III期研究表明，SCRT-NAC可能也能获得与LCCRT相似的结果。欧洲RAPIDO研究[24]将患者随机分为标准组（CRT+手术+辅助化疗）和试验组（SCRT-NAC+手术），两组数据显示试验组患者依从性好，且新辅助化疗组毒副作用较辅助化疗组轻，试验组3年疾病相关治疗失败率和远处转移率均显著降低，两组局部复发率和总生存率未见明显差异。

TNT是LARC可选的一种治疗模式，目前关于TNT研究的数据有限，疗效有待更多Ⅲ期临床结果验证。

1.3 增加同期放疗强度

有学者认为放疗剂量是肿瘤退缩程度的重要因素，增加同期放疗剂量可得到更好的肿瘤消退，甚至获得更长的生存期[25-26]。Lupattelli等[27]共入组76例T3-T4/N0-2直肠癌患者，应用SIB-IMRT技术将肿瘤局部病灶及阳性淋巴结补量至52.5～57.5 Gy/25次，口服卡培他滨同步化疗，保肛率为73.6%，yPCR率为22%。新加坡的一项Ⅱ期临床研究[28]应用SIB-IMRT技术将直肠肿瘤病变及阳性淋巴结同期补量至55 Gy，保肛率为85%，yPCR率达35%，2年OS、PFS、LR分别为90%、90%、0。另一项共纳入14项研究的回顾性分析[7]，结果显示LARC局部加量≥60 Gy，可获得更高的pCR率，且早期毒副反应可接受。

在外照射剂量后进行直肠腔内近距离加量[29]，虽获得较高的cCR率，但该方法致使肿瘤附近直肠黏膜受照剂量过高，导致直肠溃疡、出血，因此后装加量模式应慎用。

2 降低治疗强度，提高生活质量

2.1 去放疗化治疗模式

考虑放疗对外科手术并发症及器官功能的影响，有学者提出去除LARC术前放疗的观点，单纯进行全身化疗取代既往标准的同步放化疗。我国中山大学附属第六医院的FOWORC研究[30-31]共纳入495例Ⅱ/Ⅲ期肿瘤距肛缘＜12 cm的直肠癌患者，按1:1:1随机分配至三个治疗组：5-FU+放疗、mFOLFOX6+放疗、mFOLFOX6，3组pCR率分别为14%、27.5%、6.6%（P=0.005），结果显示单独使用mFOLFOX术前化疗，pCR率显著低于同步放化疗组，但3组间3年OS、LR、DFS未见显著差异。该策略可能为无法耐受或拒绝放疗的患者提供新选择，目前国内外针对该热点有多个大型研究正在进行，尚无结论。

2.2 短程放疗模式

直肠癌新辅助放疗的剂量分割模式主要包括长程放化疗（Long-Course Chemo-Radiotherapy，LCRT）和 SCRT，都被认为是直肠癌术前放疗的标准治疗方案。LCRT常用放疗剂量分割模式为45～50.4 Gy（1.8～2.0 Gy/次），同期联合5-FU为基础的化疗，放化疗结束后4～8周手术。SCRT剂量分割模式为5 Gy/5次，1周完成，放疗后1周内手术。国外有关研究结果显示，LCRT与SCRT相比，优势在于肿瘤降期明显，提高保肛率及pCR率，却未显著改善DFS和OS。多项Ⅲ期临床研究显示延长SCRT和手术之间的间歇期，可以提高pCR率。Stockholm Ⅲ期临床研究[32-33]纳入距肛门＜15 cm直肠癌，随机分为SCRT（5×5 Gy）后1周内手术、SCRT（5×5 Gy）后4～8周手术、LCRT（25×2 Gy）后4～8周手术3组，3组的pCR率分别为0.8%、12.5%、5%。因此，适当延长间隔期是一个治疗的选择，但如何继续优化，从而带来远期生存获益，值得进一步探索。在LCRT与SCRT的选择上，可根据患者肿瘤浸润深度、肿瘤位置、是否存在高复发风险以及治疗目的等因素进行选择。以肿瘤缩小为目标、距肛缘5 cm以内的低位直肠癌、T4期直肠癌及MRF受累或预测CRM(+)等具有高复发风险直肠癌患者倾向于LCRT，SCRT可作为中低危直肠癌患者的一项选择。

2.3 等待观察策略

直肠癌放化疗后获得cCR的患者可行根治性手术或采用等待观察（Watch and Wait，W＆W）策略。近年来W＆W治疗策略受到重视，2018年国际观察和等待数据库首次公布了研究结果[34]，2015年4月14日至2017年6月30日期间来自15个国家47个参与机构的1009名患者被纳入了数据库，其中880例cCR患者纳入本研究，中位随访时间为3.3年，2年复发率为25.2%，88%的复发在2年以内；880例患者中71例（8%）出现远处转移；5年总生存率为85%，5年疾病特异性生存率为94%。该长期生存结果与达到pCR的患者的结局相似，令人鼓舞。因此，术前放化疗后经严格检查及评估疗效为cCR的患者可以选择W&W策略，尤其是低位直肠癌保肛意愿强的患者，这部分患者在治疗结束后应在3年内每3个月进行一次检查，如发现局部复发可行挽救手术。

3 放疗至手术时间间隔的选择

有研究发现通过延长手术等待间期可提高pCR率，具有代表性的随机对照试验是1999年法国的LyonR90-01试验[35]，研究结果显示，放疗后2周手术组的病理降期率和临床有效率劣于6～8周组，但两组间的保肛率、并发症发生率、局部复发率、病死率无统计学差异。此后，多数指南建议新辅助放疗后6～8周左右进行手术。也有研究结果显示延长放疗结束至手术等待时间超过某个时间点后，肿瘤退缩程度不会随着等待时间的延长而提高。Kwak等[36]通过多中心收集了1786例中低位cT3-4N0-2M0直肠癌患者进行术前CRT，该研究将患者分为延迟手术组（CRT后＞7周）和早期手术组（CRT后≤7周），结果显示两组之间的降级率相似，ypCR率在5周后增加，而在10周后下降，并且延迟组显示ypCR率显著增加（12.3%vs.8.6%，P=0.011）。该研究结果提示手术的最佳时机是在CRT后7～10周。

综上所述，目前 LARC术前治疗策略中，多项研究数据不足以支持在新辅助化放疗期间增加药物，但伊立替康及PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂值得期待。TNT、延长手术等候间隔及提高局部放疗剂量策略均不同程度的提高了肿瘤退缩，获得更高pCR率、保肛率，治疗后达cCR者，可选择W&W策略，做到最大程度保留器官功能。SCRT后适当延长手术间隔期所获得的疗效与LCRT相似。无法耐受或拒绝放疗的患者可谨慎考虑去放化疗治疗策略，但如何做到避免放疗的同时提高治疗疗效，又如何从人群中筛选出获益人群值得进一步探索及研究。LARC的治疗处于疗效与功能并重的时代，新治疗策略的提出，为未来直肠癌的精准化、个体化治疗提供更多的选择，也需要更多临床研究、更长的随访数据验证。