负压护创产品的设计与评价要点

任英

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

从20世纪90年代开始，负压伤口治疗技术（negative pressure wound therapy,NPWT）逐渐被认可和接受，成为伤口护理领域的重要方法。NPWT技术被用于糖尿病足溃疡、压疮、下肢静脉溃疡、烧伤等急慢性、复杂性创伤治疗领域。需要说明的是，文献经常提及的真空辅助闭合技术（vacuum assisted closure,VAC）和负压封闭引流技术（vacuum sealing drainage,VSD）没有明确的区分，还以负压伤口治疗技术作为专业学术用语[1]。

NPWT装置多以套装形式提供，主要包括专用负压源、填充敷料、封闭贴膜以及连接管路、储液装置等配件。负压源提供持续或间断负压吸引。填充敷料一般为医用纱布或泡沫敷料，起到填充和覆盖伤口的作用，具有良好弹性或可塑型以适应不同形状的伤口。封闭贴膜也是不可替代的关键组件，具有透明、良好的密闭性和低致敏性等特点。连接管路和储液罐等配件起到引流和收集渗液的作用。

NPWT的主要临床优势是负压均匀作用于整个伤口。对伤口愈合和周围组织的具体作用机制包括施加在填充敷料上的负压辅助缩小伤口外延，提供良好的润湿环境促进肉芽组织生成，持续提供有效负压便于移除细小的组织碎片，有效降低伤口愈合损伤蛋白酶浓度，移除伤口渗出物，促进血液循环减轻感染等[2-3]。

1 负压护创产品的设计与评价要点

基于我国目前医疗器械上市的法规要求，NPWT装置产品的真空负压源按照二类医疗器械管理，负压引流海绵、封闭膜、引流导管等其他组件被划分为二类或三类医疗器械。上市前需要根据产品的适用范围，开展理化性质、生物相容性、稳定性、包装性能等众多验证和确认，才能评估其安全性和有效性[4-5]。将理化性能要求、生物学评价要点、适用范围确定以及说明书中风险警示信息几项内容作为负压护创产品的考虑要点，为该类医疗器械的设计与评价提供参考。

1.1 理化性能要求

应明确产品的结构组成及工作原理，除文字描述外，还应提供所有组件的详细原理图、装配图和结构示意图，以便帮助理解产品的整体性能。

真空负压源对于伤口治疗的成败起到非常重要的作用，负压源提供持续稳定的负压，不仅需要精确控制负压的大小，还需精准控制负压的启动和停止时间。临床上NPWT一般采用的负压值在-150～-50 mmHg左右，负压过低起不到作用，负压过高则可能导致创面压迫过大，甚至出血死亡等不良事件。另外，由于伤口的位置、严重程度不同，临床上也采用间歇负压模式予以治疗，即负压周期性启动和停止。因此应明确并验证负压泵提供的压力范围，该负压值可以是用户自定义的，也可以是装置预设的。当产品具有间歇模式、高负压值等性能时，还应证明产品在整个可用范围内准确产生并保持压力的性能。应提供数据支持设备在使用条件下准确产生和保持压力的能力。建议考虑真空负压源与填充敷料、管路、储液装置的适配性，可适当延长负压持续时间，测试模拟或真实伤口渗出液存在时的压力值以及其他操作参数。当使用伤口渗出液进行测试时，应考虑其粘度和流速。在临床需求的推动下，便携、低噪声、报警（例如发生漏气、堵塞时自动报警）、定时等功能的负压源产品越来越多，具体性能也应得到有效验证。

负压护创产品的填充敷料主要分为医用纱布和泡沫敷料两大类，两者在临床效果上的作用尚无确切的对照数据。一般认为泡沫敷料容易导致肉芽组织长入泡沫微孔，移除敷料时造成患者疼痛和损伤新生肉芽组织。医用纱布的弹性不如泡沫敷料，压力传导不均，容易导致堵塞。

医用纱布一般由纱线在经纬两个方向编织而成，编织密度应适中，纱布应具有一定的强度。为了使纱布具有良好的吸水性，纱线由棉花经过脱脂、漂白、物理编制等加工过程制成。一般通过下沉时间和白度评价产品是否完全脱脂和漂白，通过荧光物、表面活性物质、醚中/水中可溶物、酸碱度等评价添加物是否得到有效控制。

泡沫敷料主要分为聚氨酯泡沫和聚乙烯醇两种。相对而言，聚氨酯泡沫的疏水性较强，结构较疏松且内部孔径大，聚乙烯醇泡沫的亲水性较强，结构较致密且内部孔径小。因此，聚氨酯泡沫更易导致肉芽组织长入，聚乙烯醇泡沫更易导致堵塞。聚氨酯和聚乙烯醇泡沫均为人工合成并发泡的产品，主要考虑酸碱度、化学添加物的限量（包括单体、催化剂、添加剂等）、重金属含限量等。由于泡沫结构的吸附特性，当采用环氧乙烷灭菌时应重点关注相关残留物的解析该过程和残留物限量。泡沫敷料还应具有合适的形状、尺寸、密度等，以满足产品的液体吸收量、水蒸气透过率等性能。当产品可裁剪时，还应评价落屑及断面带来的风险。

在实际使用过程中，必要时医护人员还在伤口和泡沫敷料之间使用伤口接触层，常用材料为一层浸有医用凡士林的油纱布，这种方法起到降低泡沫敷料对伤口表面刺激、减少肉芽组织长入泡沫敷料、从而减少更换敷料时的疼痛和出血的作用。临床上也采用含银抗菌敷料作为伤口接触层，用于对抗感染。其中油纱布的物理化学性能可以参考医用纱布，此外，凡士林应符合《中国药典》要求，还应包括凡士林的含量要求。需要说明的是，不论采用何种伤口接触层，均应考虑伤口接触层与填充敷料的相容性，考虑可溶出物种类、含量，必要时进行毒理学评价，以及对填充敷料理化性能的影响。

封闭贴膜的材质常用聚丙烯酸，具有良好的粘附性，能够粘贴在创面周围的皮肤表面，此性能使用持粘性和剥离强度进行评估。此外，封闭贴膜需透明、具有一定阻水性且能保证水蒸气透过、具有阻菌性。连接填充敷料与引流管的方式有两种，一种是外接吸盘，一种是内置引流管。外接吸盘是一个四周有粘性的圆盘接头，可直接粘贴在填充敷料表面。内置引流管直接插入到填充敷料内部，引流管上有一定数量的小孔，小孔的尺寸、位置和数量均可能影响引流效果。引流管的主要物理性能还包括材质，适当的尺寸（孔径、长度、开孔位置和数量）、连接和密封性能、流量、耐负压性能，可配有止流夹用于临时夹闭管路。

储液罐用于收集从创面吸引的液体和脱落的组织，应具有防倒流和避免倾斜倒置时液体倒吸的作用。有的产品在储液罐内加入吸水凝胶，能够吸收渗液并防止反流。也有的产品不带有储液罐，为了实现负压引流的效果，产品的适应症需进行限定。储液罐的容积可能有助于防止过度去除液体。

1.2 生物学评价要点

负压护创产品应开展生物学评价。其中，与组织直接和/或间接接触的组件包括伤口敷料、封闭贴膜、连接管路等。由于填充敷料直接与伤口接触，相应的生物学风险在所有组件中最高，因此填充敷料是生物学评价的关注重点。一般参照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准开展，必要时进行生物学试验。在开展生物学评价时的重点问题如下：

（1）考虑产品累积使用时间

临床使用中，负压护创产品与患者的接触时间一般为长期或持久接触，即在24 h以上30 d以内，或30 d以上一次、多次或重复长期使用。对于不同接触时间的产品，应参考接触时间更长、风险更高的情况开展评价。此类产品还应考虑潜在的累积作用以及整个治疗过程中产品的累积使用时长。

（2）浸提条件的确定

当需要制备样品浸提液时，所用的浸提介质和浸提条件应综合考虑产品的理化属性、临床用途和试验目的。由于浸提受时间、温度、表面积与体积比、浸提介质和材料的共同影响，因此浸提条件对试验结果起到至关重要的作用。浸提条件一般参照GB/T 16886.12 样品制备与参照材料。

需注意的是，填充敷料与常见的伤口敷料不同，负压护创产品中的填充敷料厚度常在0.5 mm以上，因此不适合采用表面积/体积为6 cm2/mL的浸提条件，选择不规则形状固体器械对应的质量/体积为0.2 g/mL更为确切。当填充材料为可吸水时，在进行浸提时，对浸提混合物按每0.1 g或1.0 cm2额外加入该浸提介质吸收量。另外，由于部分填充敷料在临床使用中可裁剪，考虑到材料的完整表面与切割表面存在潜在的浸提差异，还应尽量完整地进行浸提，浸提之前将材料切成小块，使材料浸没在浸提介质中。

（3）热原和内毒素限量要求

热原是指由微生物代谢产生的微量即能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。内毒素是一种外源性致热原，是热原的一种。限定负压护创产品的热原和内毒性含量有助于确保产品的安全性。考虑到使用负压封闭护创产品的伤口种类、深度和使用时长有所差异，因此不便产品的热原和内毒素限量进行统一要求。当伤口很深，以至于产品直接长期接触患者血液循环系统时，产品的热原和内毒素要求应高于用于常规慢性伤口的产品。目前我国输液器产品的内毒素要求为不高于20 EU/件，《中国药典》第四部规定注射剂的最大可接受限量为5 EU/(kg·h)，负压护创产品的限量还应结合产品的预期用途和生产加工条件共同确定。

1.3 适用范围确定

负压护创产品的适用范围与产品的风险获益直接相关，是产品设计和评价的重点内容。该产品已在各种慢性难愈合伤口和急性、亚急性伤口的治疗中取得良好效果，常见伤口包括糖尿病足、压力性损伤、下肢静脉溃疡、放射性溃疡、手术切口裂开、烧伤、植皮区或供皮区等。虽然NPWT在临床广泛用于伤口治疗，但其有效性和经济效益的高水平证据仍然不足。对于伤口护理的实际效果，还应以临床证据为基础。

对于具体产品来说，应首先明确产品的适用范围，从而决定开展临床评价的方式。主要关注要点包括：①伤口类型：不同伤口的病因、创伤程度、部位有所差异，不同深度及范围的伤口，标准护理及预期愈合的时间也不相同。对一种伤口类型进行研究所得出的结论，并不适于推广到所有类型的伤口。②临床终点：伤口特征的评分系统对临床终点的判断非常重要，常采用伤口面积、深度、肉芽组织覆盖率、愈合时间等指标。评估方法应有效且可量化，尽量消除偏倚。与伤口相关的感染、疼痛、出血也可以作为临床观察指标。③产品的使用情况：负压护创产品名称、负压值、持续模式或间歇模式的作用时间、更换时间、累积使用时间、联合其他治疗方法等。

1.4 风险警示信息

为了降低产品使用中的风险，应在说明书中注明禁忌症信息。一般绝对禁忌症包括恶性肿瘤伤口、大量坏死组织未去除的伤口、未治疗的骨髓炎、伤口基底有脆弱的大血管或脏器。相对禁忌症包括有瘘管的伤口、伴有血管和神经外露的伤口、有活动性出血的伤口、暴露的血管和脏器、较深和形状复杂的窦道、严重感染的伤口。

还应在说明书中注明预防及解决相关问题的信息，一般包括出血和失血；使用抗凝剂和血小板聚集抑制剂；敷料残留在伤口；伤口周围皮肤过敏；可重复使用组件进行清洁和消毒不充分。以下情况需特别关注：核磁共振条件、高压氧舱、与心脏除颤同时使用、交感神经周边使用风险、脊柱损伤患者使用风险等[1-2,4]。

2 负压护创产品的发展和前景

NPWT技术的发展离不开负压护创产品的设计和开发，也正是临床实践中存在的问题和需求推动了新产品的诞生。负压源的发展趋势是小型化便携化，同时压力值调节方便，数值稳定。下一代装置将带有传感器，能够连续测量伤口参数并进行远程通信。若能将收集、记录和分析数据整合在一起，也可能为个性化治疗提供帮助，从而提高医疗服务的质量，降低成本。填充敷料是负压护创产品的重要组件，目前使用的材料通常是泡沫敷料或医用纱布，两者各有优缺点，尚不能互相替代[6-7]。开发具有良好生物相容性的材料，既能促进伤口产生大量肉芽组织，又不会导致肉芽组织长入内部孔道。为了进一步调节创面收缩效果和伤口的微变形效应，也有研究尝试调节填充敷料的压缩性和填充物的孔隙大小，甚至也开发可吸收的填充敷料[8-9]。

除此之外，仍需要进一步研究负压护创产品对伤口愈合的机制，同时建议NPWT开展规范化治疗。一方面，经过二十余年的发展，对NPWT治疗的作用机制有了初步了解，但是内在的原因仍未阐明。若能进一步了解内在作用机制，将有利于产品设计开发和临床使用。另一方面，应建立科学合理的伤口负压引流治疗方案用于传统治疗，也为新型负压护创技术的开发和应用提供帮助。例如灌注疗法（NPWTi）就是在传统疗法的基础上发展起来的，在急性感染伤口上取得效果。主要方法是将吡咯烷酮化合物、碘、辛替尼丁等防腐剂或抗生素逆行灌注到密封伤口，通过计算机控制灌注时间、间隔时间和灌注用量等，不会增加病人和护理人员的负担。一些研究者也提出对非感染伤口施以生理盐水灌注治疗，也可能促进伤口愈合。再如自2006年以来，外科医生也使用负压引流技术用于闭合切口负压治疗，代替常规的缝合、吻合和粘合等切口闭合方法，起到防止手术部位感染的作用[10]。

不论是传统负压护创还是创新产品，该类产品在设计和开发时遵循的一些基本原则还有待于各方不断进行探讨。在总结现有负压护创产品的审评认知的基础上，结合伤口创面的病理生理特点以及产品的使用特点等，对负压护创产品进行研究时的考虑因素进行了初步的探讨，希望能对我国该类产品的研发提供有益参考。