北京市医疗机构多中心临床研究伦理审查互认的实践与思考*

李晓玲，张卓然，宋 玫，白 冰，李义庭，王香平**

(1 首都医科大学宣武医院国家药物临床试验机构/伦理委员会办公室，北京 100053，lixiaoling@xwhosp.org;2 北京市卫生健康委员会科技教育处，北京 100053；3 首都医科大学，北京 100053)

提高伦理审查效率和质量是国家政策要求和行业发展需要。 2017年10月8日,国务院办公厅、中央办公厅联合印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《意见》)[1]中明确提出了提高伦理委员会审查效率和质量的具体措施,如成立区域伦理委员会、实现审查结果互认等。伦理审查互认是提高多中心临床试验伦理审查效率最有效的途径。《意见》发布之后，各地区各领域开始了伦理审查互认的探索。作为医药健康发展最为活跃的地区之一，北京地区医疗机构在北京市卫生健康委员会(以下简称“市卫健委”)领导下于2020年成立了“北京市医学伦理审查互认联盟”[2]，开展了伦理审查互认系列工作，使伦理审查互认逐步从理论走向实践。本文将系统介绍北京地区医疗机构的伦理审查互认工作的进展，分析工作推进中遇到的问题及解决办法，并和国内其他地区及领域的伦理审查互认工作进行比较，为多中心临床研究伦理审查互认模式在全国的推广提供参考。

1 建立北京市医学伦理审查互认联盟

2019年底，市卫健委决定成立“北京市医学伦理审查互认联盟”(以下简称“联盟”)，45家医疗机构踊跃报名。市卫健委从45家医疗机构中首先选择15家“国家临床医学研究中心”作为首批联盟成员单位。为使伦理审查互认顺利推进，联盟建立了秘书单位工作制，秘书单位的主要工作职责是制定联盟相关制度、管理成员单位的进入和退出事宜，指导开展伦理审查互认，总结工作中的成效及问题等。秘书单位采用轮值制度，每届任期2年。经过自荐和推选，首都医科大学宣武医院成为第一届秘书单位。2021年3月，联盟范围进一步扩大至48家。48家单位中，除北京市疾病预防控制中心外，三级医院和二级医院分别为43家(89.58%)和4家(8.33%)；综合医院和专科医院分别为30家(62.50%)和17家(35.42%)。

2 制定北京市医学伦理审查互认联盟工作规则

北京市医学伦理审查互认联盟工作规则(以下简称“规则”)是北京市医学伦理审查互认的总纲，由市卫健委于2020年12月1日正式发布。

2.1 联盟的任务与工作原则

规则提出了联盟的主要任务：探索并逐步完善伦理审查互认机制，建立联盟运行管理共识，依托多中心临床研究项目开展伦理审查互认；规则确立了伦理审查互认的三大原则：自愿、互信、共同发展。

2.2 多中心临床研究的定义

规则对多中心临床研究进行了阐释：“按照同一研究方案，在一家以上的联盟成员单位间开展多中心的临床研究时，联盟成员单位依据本规则进行伦理审查互认。多中心临床研究包括药物与医疗器械临床试验，以及研究者发起的临床研究。”

2.3 各单位的职责与审查时限

规则明确了伦理审查互认的各单位职责与分工：“开展伦理审查互认时，联盟成员单位分为一家主审单位和若干家参与单位”“主审单位负责研究方案的伦理审查”“参与单位负责本机构研究者资格和能力、人员配备、设备条件和知情同意书等内容审查”；同时，规则对审查时限也给出了具体要求：“主审单位应在伦理正式受理项目后20日内出具伦理审查意见，自批准后3个工作日内出具伦理审查批件。”“参与单位收到主审单位伦理审查批件后，采取简易审查程序，在正式受理项目后5个工作日内完成审查。最迟不晚于正式受理后10个工作日内出具伦理审查意见。”

从2020年12月1日建立联盟至2021年4月25日,近5个月时间， 48家联盟单位已有36家单位实现了规则所要求的伦理审查结果互认，互认项目占到48家单位符合互认条件的多中心临床研究的40.43%。

2.4 各单位的受试者保护责任

规则对各单位的受试者保护责任进行了明确：“主审单位和参与单位均应承担本机构受试者保护的主体责任，依规进行伦理审查，接受社会监督。项目开展中如出现损害受试者权益或安全问题，机构内主要负责人、研究者、项目管理部门、伦理委员会等处理相关事件的职责和程序不变。”

2.5 统一伦理审查相关文件

规则发布了《伦理审查申请相关文件清单》《伦理审查申请书(初始审查)》《伦理审查申请书(复审)》《伦理审查批件》和《伦理审查意见函》， 并要求联盟成员单位逐步采用统一的版本开展伦理审查和互认。同时考虑到主审单位承担着方案科学性审查的责任，为保障申办方、CRO和研究者首次申请资料内容的规范性和准确性，关于工作规则方面又制定出《伦理审查申请自查表(初始审查)》，供申办方、CRO和研究者在初次递交主审单位资料前先行自查。

3 制定北京市医学伦理审查互认细则

为落实“北京市医学伦理审查互认联盟工作规则”，联盟制订“北京市医学伦理审查互认实施细则”(以下简称“细则”)。

3.1 联盟成员单位的进入和退出机制

细则规定了联盟成员单位应具备的基本条件：“北京地区医疗卫生机构，且已向执业登记机关完成伦理委员会备案。”医疗机构如申请加入联盟，需提交《北京市医学伦理审查互认联盟成员单位申请表》和《伦理审查互认承诺书》。申请表涵盖医疗机构基本信息，承诺书列出了联盟成员单位的主要职责，包括“承担本单位受试者保护的主体责任、遵守《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则》和《北京市医学伦理审查互认实施细则》等相关规定、对联盟工作信息和项目信息承担保密责任，共同维护伦理互认信息系统数据安全”等6条承诺。联盟成员单位签署《伦理审查互认承诺书》即表示对伦理互认工作的认可，不再针对具体项目签署伦理互认协议。医疗机构加入联盟实行备案制，联盟秘书单位代表市卫健委负责申请单位的基本信息审核。审核通过后，即为备案成功。联盟成员单位退出也完全采用自愿原则，提出申请，写明理由，即可退出。

3.2 适用审查类型

细则规定“伦理互认程序适用于多中心临床研究项目的初始审查与研究方案修正案审查。”“除研究方案修正案以外的其他修正案审查、年度/定期跟踪审查、严重不良事件(含可疑非预期严重不良反应)审查、偏离方案审查、提前终止试验审查与结题审查由各项目参与单位自行审查。”

3.3 伦理互认程序

北京市医学伦理审查互认平台(以下简称“平台”)为北京市医学伦理审查互认的信息系统，主要功能包括角色注册、互认项目登记、统计查询等基本功能。

申办方、CRO、研究者和医疗机构可按照各自身份进行注册。医疗机构注册需联盟秘书单位审核，申办者、CRO、研究者注册均不需联盟秘书单位审核。

伦理互认依托平台实施，细则分别规定了联盟成员单位中有组长单位和无组长单位的伦理互认工作程序。

第一，联盟成员单位中有组长单位的伦理互认工作程序，共10个步骤：①主审单位和参与单位的确认；②在“平台”录入主审单位和项目信息；③申办者/CRO或研究项目负责人向主审单位递交资料；④主审单位审查项目；⑤在“平台”录入参与单位信息；⑥申办者/CRO或研究项目负责人向参与单位递交资料；⑦参与单位审查项目；⑧复审程序；⑨修正案审查程序；⑩结题信息上传“平台”。

药物和医疗器械临床试验，一般由申办者/CRO启动并跟进互认流程；对于无CRO的临床科研项目，则由项目负责人跟进互认流程。

第二，联盟成员单位中无组长单位的伦理互认工作程序：联盟成员单位中如无组长单位，则对于药物/医疗器械临床试验，由申办方/CRO从参与单位中选择一家单位作为伦理审查主审单位；对于临床科研项目，由联盟秘书单位和参与单位沟通确定主审单位。主审单位确定后，互认工作程序同有组长单位的伦理互认工作程序的②—⑩。

细则推荐了主审单位选择标准：①药物临床试验机构获得国家药品监督管理局资格6年以上并顺利通过资格认定复核检查2次以上；②国家临床医学研究中心及国家示范性临床试验技术平台单位；③伦理委员会近3年至少审查过3个本单位作为药物临床试验组长单位的项目。

具备上述①+②或①+③的条件即可成为“主审单位”，联盟48家单位中，符合主审单位资质的共计25家。

3.4 各方职责

细则规定了6个角色在伦理互认工作中的职责，①包括联盟成员单位的职责；②主审单位的职责；③参与单位的职责；④申办者/CRO的职责；⑤秘书单位的职责；⑥研究项目负责人职责。

3.5 伦理审查费用

采用互认方式审查的伦理审查费用标准由联盟成员单位伦理委员会自行规定。

4 讨论

4.1 北京市医学伦理审查互认工作的背景与思路

2010年原国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[3]提出：“多中心临床试验的伦理审查应以审查的一致性和及时性为基本原则，可建立协作审查的工作程序”；2017年两办《意见》发布后，伦理审查互认/协作审查再次引发国内业界学者广泛关注。但历经10年发展，推动极为缓慢。作为需求方、申办者和研究者呼声很高；但作为被需求方，医疗机构伦理委员会并没有原始动力，且在实际操作中面临诸多困难。以北京市为例，盛艾娟等[4]于2019年6月调研了北京市50 家二级和三级卫生医疗机构的伦理互认情况，发现仅有23%的医疗机构伦理委员会制定了伦理审查互认的制度和标准操作规程(SOP)；对于在我国境内开展的多中心临床试验,作为参与单位,67% 的被调查者表示不接受组长单位的伦理审查；在接受组长单位审查意见的单位中,认可的项目分别为1～5 项不等,与北京市大部分医疗机构临床试验项目数量不相符。由此可见,在审查互认中绝大部分机构持谨慎态度。因此，如果要推动伦理审查互认，首要的任务就是要获得各医疗机构的主动配合，这也正是成立北京市医学伦理审查互认联盟的初衷。

伦理委员会审查能力不一是各医疗机构难以接受伦理审查互认的重要原因[5]，伦理委员会能力建设与医疗机构学术水平基本成正相关，且科研项目多、学术领域活跃的医疗机构对于伦理互认的需求高。两办《意见》也指出“国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。”因此，北京市首选15家国家临床医学研究中心作为首批伦理审查互认联盟单位作为试点。多中心临床研究涉及的研究中心多在20～50家，因为参与互认的单位愈多，伦理互认才愈有实际意义，所以联盟很快扩大范围至48家，而且欢迎所有北京地区医疗卫生机构、科研院所、高校加入；但考虑到主审单位承担审查的方案的重要责任，因此限定了主审单位的资质。

缺乏广泛认可的审查模式和工作流程是制约伦理互认的实际因素。按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[6]提出的“多中心研究可以建立协作审查机制，确保各项目研究机构遵循一致性和及时性原则” , 历时1年讨论，各成员单位共同起草形成了《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则》，同时统一了伦理审查申请相关文件清单等6个表单，以便于申办方、CRO和研究者清晰掌握伦理审查申请要求，减少重复递交，节约准备时间。随后出台《北京市医学伦理审查互认细则》，创建“北京市医学伦理审查互认平台”，使伦理审查互认真正落地。“平台”目前主要功能为互认项目登记和统计，并不影响目前各家医疗机构已经成熟的伦理审查流程。“平台”登记信息简洁明了，除互认项目基本信息外，还包括审查的各个时间节点，如递交资料时间、审查会议时间、意见函发布时间、批件出具时间等。审查时间节点的设置一方面对于互认各方起到提醒和约束作用；另一方面也为将来互认成效分析提供原始数据支持。

4.2 北京市医学伦理审查互认的特点

我国多中心临床研究的伦理审查目前主要包括3种模式：各中心分别单独审查、中心伦理委员会完全审查(其他中心备案)、协作审查[7]。协作审查一方面能充分利用组长单位审查试验方案的科学性和伦理合理性，发挥中心伦理审查的功能；另一方面合理有效地采纳了各参加机构伦理委员会的地缘化优势。因此，北京市医学伦理审查互认在起步阶段也采用了这种模式。

实现伦理审查结果的同质化是北京医学伦理互认的重要工作目标。联盟首批15家单位均为国家临床医学研究中心或国家示范性临床试验技术平台单位，扩大范围后的48家单位中，也以三级医院为主(89.58%)，这些医院在伦理审查的能力建设方面均具有较高水平。同时联盟也明确了主审单位资质，只有符合资质的医疗机构才能进行方案审查。联盟的这种管理模式将在提升审查效率的同时，保证了审查质量，促进了审查结果的同质化进程。

北京市医学伦理审查互认在协作审查原则的基础上，强调了所有单位对本机构受试者保护的主体责任。研究方案的初始审查和修正案审查由主审单位负责，除研究方案修正案以外的其他修正案审查、年度/定期跟踪审查、严重不良事件(含可疑非预期严重不良反应)审查、偏离方案审查、提前终止试验审查与结题审查均由各项目参与单位自行审查。因此，受试者保护的主体责任仍然在各单位，而不是由主审单位单独承担。

4.3 难点与解决措施

首先，伦理委员会审查能力不一。

我国目前缺乏针对伦理委员会多方面、多维度的考评机制，伦理委员会审查能力参差不齐,审查标准的一致性和同质性差。盛艾娟等[4]的调研中发现北京市有30.6%的医疗机构是因为不信赖组长单位的审查质量和审查能力而不愿接受伦理审查互认。因此，提升伦理委员会审查能力是实现伦理互认的必由之路。近10年来，AAHRPP(association for the accreditation of human research protection Program，美国人体研究保护项目认证协会)、CAP(assessment human research protection system of chinese medicine，中医药研究受试者保护体系评估)等国际国内伦理委员会认证有效地提高了我国机构伦理委员会的管理和审查能力。2019年以来，全国医疗卫生机构伦理委员会也逐步完成了在各省、自治区、直辖市信息系统备案，使省级层面对于本地区医疗机构伦理委员会有了较为全面地了解，同时通过备案资料准备，各医疗机构伦理委员会对自身伦理体系和制度也进行了全面梳理。国家卫生健康委员会和中国医院协会于2020年发布了《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》(2020版)[8]。各地区也在探索本土化的伦理委员会工作指南，如北京市于2018年发布了《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理管理规范》和《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理审查工作指南》[9]。近年来，各医疗机构创新需求加大，临床研究项目增多，伦理委员会自身建设的内在需求明显增强。医院对伦理委员会的重视程度和投入力度加大，行业间的交流也日益增多。多措并举，政府与医疗机构共同发力，伦理委员会审查能力必将从量变到质变，达到一个新的高度。

其次，SOP与电子信息系统不统一。

伦理审查互认包括结果互认和过程互认，结果互认是指参与单位自愿接受组长单位的审查结果，采用快审或备案；过程互认包括所有单位采用相对统一的审查模板甚至统一的信息系统。结果互认和过程互认只有全部实现，才能彻底节约申办者和研究者重复准备和递交的时间。在联盟工作推进中，我们发现结果互认较易实现，48家联盟单位中，有18家已于加入联盟前实现了互认或部分互认。但是，由于各医疗机构审查要求、流程、表格和电子信息系统均不同，过程互认很难在短时间内得以实现。以电子信息系统为例，48家联盟单位中，有29家已使用伦理电子信息系统，涉及12家信息公司。信息系统的改造需要时间和费用。因此，我们决定先启用统一的伦理审查申请相关文件清单。由于伦理审查申请书等涉及信息结构化的改造，且各家医院差别较大，将列入下一步工作计划。

关于伦理委员会SOP，我国已有较为成熟的模式可以借鉴，如熊宁宁等[10]的《伦理委员会制度与操作规程》、胡晋红等[11]的《医院伦理委员会标准操作规程》可操作性均较强，很多医疗机构制定伦理SOP时也都参考了这些书籍，因此未来如果要统一伦理委员会SOP，我国的医疗机构完全是有工作基础的。

最后，医疗机构的内部协调与积极性。

缩短项目启动时间是伦理审查互认的主要目的之一，但项目启动环节的时间长短并不仅由伦理委员会一个部门决定。项目管理部门的工作模式及其与伦理委员会的沟通协作机制也会对项目启动存在很大影响。在医疗机构内，药物/医疗器械临床试验的项目管理部门一般为临床试验机构办公室(机构办)，临床科研项目的管理部门一般为科研处。药械临床试验伦理审查前，机构办的立项审查是第一步；临床科研项目伦理审查前，非纵向课题等科研项目原则上要进行学术审查。因此，必须获得机构办和科研管理部门的配合，伦理互认才能顺利进行。为此，联盟对于清单统一提出更进一步的要求：各联盟单位在采用联盟统一清单的基础上，单位内部的立项审查清单与伦理审查清单，以及学术审查清单与伦理审查清单均应保持一致；同时，建议单位除对伦理审查时限进行约定外，应对机构办的药械临床试验立项时限及科研管理部门的临床科研项目学术审查时限也进行约定。

伦理审查互认推进过程中，除了伦理委员会的自身努力及项目管理部门的配合外，获得医院层面的支持也是非常有必要的。2019年《北京市关于加强研究型病房建设的意见》[12]，将伦理审查互认作为医疗机构申请研究型病房的考评内容之一。这在一定程度上提高了医疗机构对于伦理审查互认的重视程度。

5 结语与展望

伦理审查互认是多中心临床研究发展的必然趋势。在政策正向引领、研发市场强力需求及伦理审查行业自身发展内在驱动的合力作用下，北京市医疗机构伦理互认迈出了实质性的步伐——建立互认联盟、制订工作规则、统一审查模板、启用信息平台。当然，实际效果还需要时间来检验，未来也还有很多工作待开展。联盟下一步将着力推进过程互认：促进各单位采用统一清单，探索互认信息化管理；同时，开展现场督查和绩效考核，促使互认真正落地，切实提高审查效率。相信在政府和医疗机构的共同重视和努力下，多中心临床研究伦理审查必将实现真正的互认，在保证审查质量的基础上切实提高伦理审查效率，为我国医药健康协同创新做好服务和支撑。