单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值在心肌病发生和发展过程中的机制及研究进展

余嘉清，韩敏，朱兵，马依彤

新疆医科大学第一附属医院心脏中心，乌鲁木齐 830054

心肌病是一系列因素导致的心肌细胞损伤、心肌组织局限性或弥漫性浸润的疾病，心肌病患者往往表现有心脏扩大、心律失常，最终会发生心力衰竭。心肌病同时根据心脏结构或功能变化分为扩张型、肥厚型、围生期心肌病、心房颤动所致的心动过速性心肌病等多种类型[1]。目前心肌病的发病机制尚未完全明确，且发病机制异质性大，学术界考虑与多种复杂因素如脂肪浸润、遗传基因突变、心肌细胞凋亡、病毒感染、各种感染造成的炎症反应、氧化应激等[2-5]有关。近年来，部分心肌病患者病理活检显示存在有心肌炎[6]，多项研究显示循环系统疾病中炎症的生物标志物(如白细胞介素6和生长分化因子15)[7]升高，部分专家认为心肌病的发病与病毒直接侵犯心肌和诱发的机体免疫反应损伤有一定关联，并着手研究炎症和氧化应激标志物在心肌病机制和预后中所扮演的角色，并取得了一定的进展[2,5-7]。近年来，有研究报告显示单核细胞计数与高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)可考虑作为一种新兴的成本较低、简便易行、广泛应用的炎症和氧化应激生物标志物[8]。它被大幅报道与多种心血管疾病的不良结局包括心肌梗死[9]、冠心病[10-11]、心房颤动[12]、PCI术后冠脉病变[13]、颈动脉斑块形成[14]、代谢综合征[15]、风湿性左房室瓣狭窄[16]和慢性肾病[17]有关，故有学者认为可以把MHR作为部分心肌病炎症反应的标志物，从而可以一定程度上预测患者的临床发生发展，并进行了相应的研究调查。因此本文将从MHR作为心肌病的炎症和氧化应激标志物的可行性、在心肌病进展过程中可能起到的作用以及近期相关方面的临床研究进展等方面进行系统阐述，为临床医师制定心肌病患者人群的合理的治疗方案提供参考。

1 MHR与心肌病相关机制

心肌病的心脏肌层在多种危险因素作用下会直接受累，炎症和氧化应激对于心肌损伤有着一定的作用，是心肌病的病理生理学机制之一[18-19]，而单核细胞和高密度脂蛋白胆固醇可以一定程度上反映炎症和氧化应激的变化情况，因此它们对于心肌病的发生发展有着一定的重要性。

1.1 单核细胞与心肌病 有研究指出单核细胞可以调节炎症细胞因子和组织重塑[20]，提示了单核细胞的激活与机体的慢性炎症紧密相关。该细胞活化后会分泌促炎、促氧化以及黏附因子，催化心肌细胞的炎症反应和氧化应激，从而导致心肌损伤。当心肌血管发生内皮功能障碍时，单核细胞会迁移至血管壁，再黏附、聚集到血管内膜，转化成巨噬细胞，通过清道夫受体SR-A和CD-36吞噬氧化修饰后的低密度脂蛋白(OX-LDL)以及其他类型的脂质后异化成泡沫细胞，并分泌组织因子、促炎因子及基质蛋白酶等，增强心肌部分的炎症反应，加快心肌细胞受损[21]。同时这个过程还会刺激造血，使单核细胞代偿性增生[22]。因此考虑单核细胞计数也可以作为心肌病进展的依据。

1.2 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与心肌病 吴阳[23]所做的对照研究发现心肌炎人群中高密度脂蛋白显著降低，炎症因子明显升高，该团队进一步将HDL与肌钙蛋白T(cTnT)行线性回归分析发现呈负相关，给予升HDL药物非诺丹特后可以减轻心肌炎症程度，考虑其机制可能与抑制炎症因子表达有关。HDL-C可以逆向转运组织中的胆固醇(TC)，同时阻碍低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的氧化[24]；还能够阻止单核细胞向巨噬细胞的分化，抑制炎症反应过程的循环[25]；另一方面，HDL-C分子也可通过控制引起单核细胞产生的祖细胞的增殖来抵消单核细胞的这些促炎和促氧化作用[22]，这些表明HDL-C不仅可以改善血脂情况，还具有抗炎、抗氧化应激的作用，所以HDL-C被认为是保护心肌的因素之一[22]。有研究[22]表明，HDL-C水平的降低会刺激造血干细胞特别是单核细胞的增长，加快心肌受损的进展。因此，可将HDL作为心肌病进展的依据。

1.3 MHR与心肌病 虽然单核细胞可以促炎和促氧化，但HDL却有着相反的效果[26]，因此可以将这两个参数统合成一个数据即MHR来进行研究，这样比单独使用单核细胞数量或者HDL-C预测心肌受损及心肌病的进展及预后更有效果，近期已经有报告[27]指出MHR和血单核细胞数可以作为新的炎症标志物来反映体内的炎症反应程度。Canpolat等[18]研究显示升高的MHR水平提示机体的炎症反应及氧化应激水平也在增强； Ekizler等[20]对411例患者纳入的回顾性研究显示MHR与血清C反应蛋白(CRP)水平呈正相关，也有报告[22]称MHR与CRP呈正相关水平，说明MHR与全身炎症反应密切相关，其作为一个促炎症反应的指标是可行的。单核细胞计数与高密度脂蛋白胆固醇比值可以通过抽血化验得到该数据，单核细胞和高密度脂蛋白胆固醇又是常用的临床检验指标，故可以节省大量的人力物力、观察时间及经济成本。

2 MHR对心肌病的影响

2.1 MHR的优势与不足 单核细胞的炎症和氧化应激是动脉粥样硬化(AS)、斑块破裂和心血管疾病(CVD)的病理进展基础。而高密度脂蛋白胆固醇可通过抑制巨噬细胞的迁移、低密度脂蛋白氧化以及促进血管中的胆固醇转运出细胞等途径[24]中和单核细胞的相关作用，从而达到抗动脉粥样硬化的效果。国外已有多项研究[28]表明单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值可作为CVD反映炎症发生发展的标志物。MHR作为一种新兴的反映炎症的临床指标，其与全身性炎症和内皮功能障碍有关，被认为是可以预测心血管病进展的标志物。它非常实用(单核细胞和高密度脂蛋白胆固醇均为常见的医学检验指标)，易于预测多种CVD的预后[9-16]，对于患者来说可以采用非侵入方式获取(门诊或者住院期间的抽血化验即可得到)以及有很多生物标志物无法比拟的一定经济优势。MHR水平升高不仅与不良心脏事件有关，并且预示着疾病可能的进展。这对于不同CVD人群的早期预防，降低各种心血管病的患病率及死亡率均有益处。但该指标缺乏临床特异性，且尚无研究说明其在各类CVD中需要早期临床干预的具体阈值，因此仅可作为筛查指标在临床中使用[25]。就现在的研究环境来说，目前关于MHR与心肌病的研究刚刚起步，正式发表的报告还不多，目前有代表性的研究是肥厚型心肌病(HCM)与围生期心肌病(PPCM)方面。以下将重点介绍两者。

2.2 MHR与HCM HCM是最常见的遗传性心肌病之一[29]。肥厚性心肌病的主要病理特征是心肌细胞肥大和紊乱、间质纤维化和小血管病变[30]。这种病对各年龄段人群均有影响，有着明显的临床异质性，往往有着从无症状到有明显症状(如心力衰竭、猝死)，临床结局与预后情况差异较大[31]，对疑似HCM，应尽早发现与识别临床前与亚临床表现的患者，在其症状出现甚至组织学改变之前加以干预，目前依据临床表现、心电图、超声心动图等可做出初步评估，但仍有不小的漏诊可能，且时间、经济成本较高[32]。所以医学界需要一种简便易行的因子进行预测。炎症是被科学界公认的心血管疾病发生和发展的危险因素[18]，部分组织学试验报告显示HCM患者的心肌有轻度的炎症细胞浸润，结合Huang等[33]的生物学信息分析研究表明其存在局部炎症，其中炎症标志物在肥厚型心肌病患者中被发现升高[34]；Zhu等[35]的研究显示血浆中的超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高与HCM患者发生心源性猝死(SCD)、部分心血管原因死亡和全因死亡事件风险增加有关。心肌在实质性的纤维性心肌病发生之前会增加胶原蛋白的合成，使心肌形成一种纤维化的状态，长期和低度的心肌炎症会激活炎症细胞侵袭和成纤维细胞，促使其纤维化，这是HCM的标志性病理性改变[36-38]。心肌纤维化也是室速性心律失常，左室重构不良，左室功能障碍和心力衰竭的主要决定因素[20，38-39]。因此可以认为炎症和氧化应激对于HCM病理生理学起着比较重要的作用，而反映炎症和引起的纤维化的参数对HCM的病理生理和预后有着重要的参考价值。虽然现有医疗领域还没有制订针对心肌病患者的心肌纤维化的常规风险标准，但已有文献指出心肌纤维化的存在会使患者的临床转归恶化[40]。虽然可以通过很多炎症参数，例如心脏磁共振成像(CMR)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)来进行预测，但临床成本高，操作复杂，很难广泛获得。因此检测MHR就成了一种简单、经济的评估炎症和心肌纤维化的方法。室性心律失常事件(其中比较常见的是心肌纤维化区域的不规则引起的非持续性室速)是HCM患者比较常见的心源性猝死病因，Ekizler等对411例患者纳入的回顾性研究[20]表明了MHR与HCM引起的心源性猝死(SCD)风险值呈显著正相关(根据ESC风险评分)、高MHR水平患者的非持续性室性心动过速(NSVT)发生概率明显高于低MHR水平患者；另外患者的MHR水平变化与血清CRP变化呈正相关，它们的变量关系佐证了MHR在全身性炎症中的作用。尽管尚未确定MHR与HCM结局之间的因果关系，但这些研究发现提示其与HCM的炎症状态和临床严重程度有关。我们还需要更多的研究以进一步证实MHR在评估HCM患者的SCD和不良心血管事件发生概率中的地位。

2.3 MHR与围生期心肌病(PPCM) PPCM是一种以心功能障碍为特征的潜在威胁生命的罕见妊娠并发症[41]。患病人群往往为既往健康的妇女，她们在妊娠末期或产后初期可能会发生不明原因的心力衰竭[42]。目前PPCM的病理生理机制还不确切，但病毒感染、氧化应激增加、炎症、遗传基础、对妊娠的异常免疫、血流动力学反应和营养缺乏被认为与之有关[43-45]。围生期增强的氧化应激会促进催乳素蛋白水解成催乳素片段，它们可以促进心肌凋亡、产生炎症，在降低心肌细胞新陈代谢方面有影响[46]。PPCM作为一种特殊的扩张型心肌病，可能会导致血栓栓塞、恶性心律失常，甚至患者的死亡[47]，但其早期的心肌恢复概率大，部分PPCM患者的左心室功能可以在一段时间后部分或完全恢复，但也存在未能恢复的情况，有人认为这可能与严重的不良事件和死亡相关[41]，因此早期检测该病的预测因子对PPCM的危险分层、改善预后有着参考价值。Ekizler等[43]对64例患者纳入的logistic回归分析发现左心室未恢复患者组的血浆单核细胞水平、白细胞计数、HDL-C、CRP和MHR水平显著高于对照组，提示这些因子与该病导致的持续性左心室收缩功能不全有着重要关系，进而认为较高的CRP基线、白细胞计数水平、较低的左室射血分数基线以及较高的MHR基线是左室恢复的重要预测因素，其中持续性左室收缩功能不全组的平均MHR值显著高于左室恢复组，这是现有的文献中第一次详细探究了MHR与PPCM之间潜在的联系。当前的很多研究[9-17]都显示了MHR在许多心血管事件中炎症进展中起到一定的作用。Ekizler等[43]研究结果也揭示了炎症和氧化应激在PPCM病理生理中的影响，检测炎症参数在PPCM的机制研究和预后治疗中就显得比较重要了。其中MHR就可以作为预测患有PPCM的妇女的左室功能恢复可能性以及评估不良结局风险程度的参数之一，而其检测的易行性和低成本也意味着医生可以更容易根据患者的MHR水平制定合适的治疗方案，虽然相关研究还需深入完善，但MHR的未来是值得期待的。

2.4 MHR与扩张型心肌病(DCM) 扩张型心肌病是一种以心腔扩大及心肌收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭的心肌病[48]，对心脏功能影响大,多数病患终末期表现为失代偿性充血性心力衰竭,且病程中易并发恶性心律失常及猝死事件[3]。其发病机制一直不清,不过随着研究的深入,近年来研究发现持续的炎症反应是DCM发病的主要病理机制之一,急性和(或)慢性炎症免疫反应被认为是导致DCM发病的重要因素[49-50]，同时亦有研究开始发现与氧化应激反应有着重要关系[6，51]。有研究[52]检测转基因小鼠心脏内NADPH氧化酶的活性及其NOX2，pro.AKT和pro-ERKl/2蛋白的表达，发现多巴胺D5受体可能通过PKG途径调节ERK1/2和(或)AKT的表达量，从而引起的活性氧(ROS)产量改变，进而影响扩张型心肌病的发生发展。其中外周血单核细胞(MNCs)中GDF-15 mRNA水平则更能预测DCM心功能Ⅱ级的心力衰竭患者[53]，而LDL-C也被指出与DCM心力衰竭有关[54]。近年来,越来越多的证据表明炎症、氧化反应贯穿DCM患者发生、发展的始终[50]，而通过实验室检测血清炎症与氧化应激标志物的水平,是一种快捷、简便、便宜、实用的检查方法。因此可以考虑把MHR作为扩张型心肌病的预后指标之一评估其发生发展过程，以此为切入点进行更进一步的研究。

3 小结与展望

多个研究显示MHR是多种心血管疾病[1,14-17,20]的重要预后指标，证明了MHR在心血管事件的发展中的作用。它作为一种实用、经济、高预测性、反映动态炎症趋势的炎症反应标志物，与心肌受损、心肌受损所致的心肌炎以及心肌病的进展等都有着一定的联系。虽然医学界已经在一些潜在危险因素、影像和其他参数对评估心肌病患者预后方面有了一定的进展[55-57]，但仍有局限性，未考虑到临床成本、技术难度、检测时间等对早期评估的影响。将MHR用于评估扩张型心肌病可以在一定程度改善上述问题。我们应该多加关注其在临床上的实际应用，对心肌病患者病情发展做到早发现、早治疗、早预防，改善预后，提升生活质量。但就现在的情况而言，MHR与心肌病的研究仍不够多，目前关于MHR和扩张型心肌病、缺血性心肌病等的相关研究较少，说明以MHR评估多种心肌病发生和发展为研究对象的道路还很长，因此我们需要更多新研究来探讨MHR与扩张型心肌病、缺血性心肌病等不同心肌病患病人群的进展的关系，为研究在MHR基础上管理多种心肌病人群的诊疗方式以及改善预后等方面提供更多有益的信息，为心肌病领域的治疗与预后措施提供更多的可能性。