肠道微生态与儿科疾病的相关研究进展

李瑞仕 王泽坤 魏玉会 冯兆才 张梦倩

1天津中医药大学第一附属医院儿科，国家中医针灸临床医学研究中心 300381；2天津中医药大学研究生院 301617

0 引 言

肠道微生态是人体微生态系统的主要组成部分之一，是由肠道正常菌群及其所生活的环境共同构成，其中肠道正常菌群是核心部分。近年来临床各科疾病与肠道菌群的相关性研究逐渐增多。儿童因其独有的生理及病理特点，在各系统疾病的发生发展过程中都与其肠道菌群有一定的联系。

1 肠道微生态的基础研究

胎儿出生前处于无菌环境，出生时因暴露于产道及其周围环境中，细菌、病毒、真菌等迅速定植，其中细菌占大部分，而肠道是其主要定植场所，从而构成了多样化、数量多、动态性的肠道微生物群。肠道微生物群主要有阻碍有害菌定植、参与营养吸收及代谢、调节免疫系统成熟及应答等生理功能[1]；此外，肠道菌群还参与情绪调节及影响人的食欲[2]等。肠道菌群数目高于人体细胞总量，按照对氧气的需求分为需氧菌与厌氧菌，以专性厌氧菌为主，通过争夺营养而抑制潜在致病菌的生长和繁殖；按照对机体的影响可分为有益菌与致病菌，在含量上，有益菌占据优势地位，以双歧杆菌与乳杆菌为主，有益菌能够刺激免疫系统，改变噬菌体对细菌的影响，而致病菌则以需氧菌为主，包括大肠埃希菌及肠球菌[1]。正常情况下，肠道微生态保持相对平衡状态，发挥维稳与促进营养吸收的作用。特殊条件下如早产、窒息、抗生素的过度使用或过早使用、分娩方式、孕母健康状态与情志的异常变化等都会导致有益菌定植延迟，肠道菌群紊乱，上调炎症反应进而产生机体损伤的物质基础[1]。肠道微生物区系的成熟是以双歧杆菌在厌氧菌数目上升之前的短暂升高为特征的[3]。双歧杆菌可调控肠道黏膜屏障的发育与保持其完整性，以减少致病菌的侵袭，进而发挥对机体的保护与营养作用，是微生态制剂的主要菌属。儿童肠道内的优势双歧杆菌以长双歧杆菌、假小链双歧杆菌、发酵乳杆菌为主，部分疾病的发生与双歧杆菌等菌属的减少呈正相关。对该优势菌属的补充，有助于促进肠道恢复到正常水平，从而降低疾病的发生率。

2 呼吸系统疾病

传统医学认为，肺与大肠在生理与病理上相互协调、相互影响。近年来，呼吸系统疾病与肠道微生态的相关性逐渐得到学界的认可，其研究也在进一步深入。具体有以下几种呼吸系统疾病。

2.1 反复呼吸道感染

反复呼吸道感染为儿科肺系常见病，发病率约为20%，2～6 岁儿童高发，发病率与年龄呈负相关[4]，发病多与先天性因素或机体免疫功能低下有关。反复呼吸道感染患儿肠道菌群以大肠埃希菌为主，双歧杆菌数量出现不同程度的减少，甚至两者比例倒置，标志肠道定植抗力下降。双歧杆菌可刺激B 淋巴细胞分化成熟及T 淋巴细胞增殖，并增强NK 细胞的杀伤作用，促进CD4+与CD8+T 淋巴细胞的平衡。通过调节肠道菌群可显著减少儿童上、下呼吸道感染频次，从而可预防反复呼吸道感染[5]，以提高患儿的生活质量。

2.2 肺炎

肺炎是近年儿科常见的感染性疾病，主要表现为发热、咳嗽、气促、肺部听诊可闻及固定的湿啰音等，其致病原因是细菌、病毒或者支原体等感染，但其发病与患儿的免疫水平密切相关。人体的免疫包括固有免疫与获得免疫，而肠道是人体的重要免疫组分，包括人体70%～80%的固有免疫细胞，发挥着重要的免疫屏障作用。肠-肺轴理论认为，在健康的个体中，肠道和气道微生物群落多样，主要由拟杆菌门和厚壁菌门组成[6]。早期肠道微生态失调可能是导致许多呼吸道疾病发展的最重要时期，因此肠道微生物对免疫细胞的成熟和对病原体的抵抗力有着重要影响[7]。儿童免疫系统发育尚未完善，加之早期各种药物的不当使用及辅食的错误添加等多种原因破坏菌群均度，结果导致菌群失调。有研究显示，反复肺炎患儿肠道存在肠道菌群紊乱的现象，多表现为双歧杆菌减少、大肠杆菌增多及肠道黏膜通透性的增加[8]，推测其致病机制有可能是致病菌过度激活固有免疫而扩大炎症反应所导致。对于重症肺炎患儿，由于禁食、缺氧、广谱抗生素的使用等原因，患儿多存在肠道菌群失衡及肠道潜在致病菌过度增长的现象，且菌群失衡状态与内毒素水平呈正相关，并加重病情。有文献报道，益生菌治疗可降低肺部炎症反应，促进局部循环恢复，从而保护肺部功能[9]。其不仅可提高临床疗效，也能促进患儿肺部功能的恢复，并减少肺炎的发生。

2.3 哮喘

哮喘是小儿时期一种反复发作的、以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。研究显示，剖宫产出生可改变幼儿的肠道定植菌群种类与数目，与儿童时期的哮喘易感性密切相关[10]。婴幼儿期免疫系统尚未完全发育成熟，极易受到感染，这一时期多数疾病的发生发展均与免疫相关，哮喘患儿存在严重的Th1/Th2 细胞失调而产生的免疫失衡反应现象，其粪便中双歧杆菌数量明显减少，而添加双歧杆菌制剂后Th1/Th2 细胞比例趋于平衡。曹向可等[11]报道3 岁以下喘息患儿体内存在双歧杆菌减少而大肠杆菌增多的现象，由此可推断出肠道微生物不仅影响免疫系统的发育，而且可介导免疫反应。研究发现，哮喘患者粪便中组胺分泌菌数明显高于非哮喘患者，且组胺分泌菌的数量与疾病的严重程度有关[12]，此结果可为肠道菌群调节治疗哮喘提供思路。

儿科呼吸系统疾病是儿科住院、门诊治疗的常见病。临床诊疗中，在规范诊疗的同时，也需密切关注患儿的肠道菌群问题，将“肺-肠、肠-肺”理论运用于临床，不仅可提高临床疗效，还可减少患儿的发病，进而缓解儿科就诊压力，提高儿童生活质量。

3 消化系统疾病

小儿由于喂养不当、饮食调护失宜等，易使其罹患消化系统疾病如厌食、便秘、腹泻等。饮食摄入与吸收的不足一方面会导致小儿营养不良，另一方面也会影响其生长发育，因此如何护、养、调理脾胃，是儿科临床工作的重点问题之一。肠道微生态的平衡，对于治疗患儿的消化系统疾病至关重要。

3.1 功能性消化不良

小儿功能性消化不良的发病率为3.5%～27%[13]，占儿科疾病的8%左右,约占小儿的胃肠专科疾病的30%。小儿脾胃素虚、饮食失节极易引起脾胃运化功能失调，饮食积滞，最终导致消化不良。儿童生长发育迅速，对于营养水平具有较高的需求，若出现消化不良极易引起营养不良，严重者可影响生长发育。对于我国大部分地区来说，儿童营养不良的主要原因并非是营养物质的匮乏，而是厌食等原因所致的摄入不足或腹泻等原因所致的吸收不良，厌食、腹泻与肠道菌群的紊乱互为因果。肠道菌群有助于蛋白质的消化与维生素的合成，增强人体对营养物质的吸收。胃肠运动障碍是消化不良发病的病理基础，而胃肠运动障碍与胃肠道菌群失调间能相互影响。消化不良患者由于胃排空延迟,胃肠动力紊乱等原因易致菌群向胃内反流，并在胃内停留时间过长而加重胃内菌群失调[14]。健康的肠道微生物群被破坏后，可导致吸收不良及更严重的致病菌入侵[15]。一方面可引起胃肠道动力障碍以及黏膜屏障受损进而影响消化不良的发生和发展；另一方面能通过影响脑肠轴而加重消化不良的发生[16]。当给予益生菌制剂治疗，通过调节肠道菌群，增强胃肠道蠕动，可促进患儿的消化功能[17]。有研究报道，消化吸收功能不良而导致生长发育指标低于正常的儿童有可能是缺少500 bpDNA 片段所代表的益生菌所致。临床中功能性消化不良的病因有多种，发病机制较为复杂，包括近年来关注的食物不耐受问题；但从改善其胃肠功能角度分析，肠道菌群调节是治疗功能性消化不良的方法之一。

3.2 腹泻

腹泻是儿科夏秋季多发病，可分为感染性腹泻与非感染性腹泻。肠道菌群结构失调的现象也存在于不同类型的腹泻中，二者互为因果。菌群失调而导致腹泻可能是破坏了如下机制所致：①非感染性腹泻：菌群移位、短链脂肪酸生成障碍、乳糖结肠代谢障碍、食物过敏、胃肠激素分泌紊乱。②感染性腹泻：因免疫器官的成熟与激活、定植拮抗作用、营养竞争等，进而造成水、电解质吸收与分泌功能紊乱。婴幼儿各器官组织发育尚未成熟，尤其是消化系统，胃酸和消化酶分泌量明显不足；同时神经系统对于胃肠功能的调节作用较差，加之肠道菌群定植抗力不稳定，微生态平衡稳定性较差，在受到外界环境的的刺激下易发生腹泻。一旦发生腹泻，可造成肠道屏障消失，菌群出现紊乱，体内益生菌数量急剧下降，从而给病原菌侵袭与定植提供了有利条件，进而加重病情，形成恶性循环[18]。

腹泻的治疗是临床的重点，一方面是对症治疗，另一方面是对因治疗。对症治疗可通过益生菌制剂来改善症状，如轮状病毒感染所导致的腹泻，可通过增加益生菌如双歧杆菌的数量而改善肠道黏膜屏障进而减轻腹泻[19]；对因治疗，如肠道感染则可通过益生菌调节肠道内有益菌的数量来抑制致病菌数量；而对于抗生素的使用尤其是β-内酰胺类抗生素的应用所导致的双歧杆菌、乳杆菌数量下降、产毒性大肠杆菌增多进而导致的腹泻，则需通过口服微生态制剂可在体内定植，繁育，提高体内益生菌含量，调节体内微生态失调，抑制病原菌的滋生、繁殖，来维持机体内微生态平衡[20]。此外还可通过补充酵母如布拉酵母散剂而以黏附细菌、激活补体、保护肠黏膜屏障、降低肠腔pH 值等途径改善腹泻。动物实验结果证明，胶囊化粪便微生物移植可改善仔猪因断奶导致的肠道菌群失调引起的腹泻及多种免疫应答等[21]，均是通过调节肠道菌群状态来治疗疾病。

同为消化系统疾病的便秘，有报道，对便秘志愿者的益生菌和发酵乳的实验治疗后，志愿者的便秘情况有所改善，炎症反应降低，体内益生菌增加，部分代谢途径产生改变[22]。由此可认为，肠道菌群的调节在消化系统疾病的治疗中扮演着重要的角色。

4 孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍是一组以社交障碍和重复刻板的行为与兴趣为主的神经发育障碍性疾病的总称。近年来，随着孤独症谱系障碍患儿的逐渐增多，目前的研究内容尚未有明确的发病机制阐述。免疫系统的异常激活，如神经炎症、促炎细胞因子、免疫球蛋白、免疫细胞的活化和自身免疫是孤独症的重要危险因素[23]。

随着肠道微生物研究的不断深入，发现多数孤独症患儿至少存在一项以上的胃肠道症状且具有独特的肠型，即拟杆菌属肠型，并且在重度孤独症儿童中拟杆菌门、变形杆菌门含量增加更为明显，拟杆菌/厚壁菌数值上升[24]。诸多孤独症患者可伴随出现胃肠道症状，常见排便问题，更容易并发情绪相关问题，改善胃肠道症状后孤独症相关症状也会得到一定程度的缓解[25]。肠黏膜屏障是微生物、抗原及免疫性蛋白质的靶点，根据脑肠轴理论，孤独症的发生与发展可能是由于肠黏膜屏障通透性的增加而使肠道代谢产物进入血液循环并影响血脑屏障增加炎症因子进而导致大脑发育障碍。有报道，孤独症的发病时间与肠道微生物定植的时间存在一定程度的重叠，考虑肠道微生物在一定程度上可影响生命早期大脑的发育与功能，改变生后的生长发育轨迹，肠道菌群的改变导致了能够产生神经毒素的细菌定植，进而导致自闭症状的发生。与健康个体相比，孤独症患者的血清LPS 水平明显更高，且与社交得分呈反向独立关系[26]。Hsiao 等[27]通过胃肠道屏障缺陷和微生物区系改变制作孤独症特点的小鼠模型，并对其后代口服脆弱拟杆菌以纠正肠道通透性，改变微生物组成，观察孤独症相关的沟通行为、刻板印象、焦虑和感觉运动行为的缺陷改善情况。实验小鼠表现出血清代谢谱的改变，以及脆弱拟杆菌调节几种代谢物的水平。

现代医学对于孤独症患儿的肠道菌群结构与类型的分析多采用宏基因组学、高通量测序及变性凝胶梯度电泳指纹图谱技术，其分析结果均表明自闭症患儿存在肠道菌群紊乱的现象，多表现为有益菌减少而致病菌增多。针对这一现象及对其潜在致病机制的分析，对于自闭症患儿的治疗多采取增加益生菌数量，如直接添加益生菌制剂双歧杆菌，或通过间接添加消化酶、改变饮食习惯而改善肠道菌群的结构。亦或是通过粪便移植技术，这种技术可使受体肠道微生物群的系统丰富度得以恢复；然而这一技术尚未足够成熟加之人体的自身排异反应以及卫生管理挑战，因此此技术仍然存在难度系数高及不安全的问题，并未得到广泛应用。

5 免疫相关性疾病

肠道菌群是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导、维持免疫反应稳态的基本因素。肠道微生物与免疫系统的发育成熟度及免疫调节密切相关，紊乱的肠道内环境很可能造成免疫系统的缺陷。肠道微生物可调节免疫系统的发育、成熟与功能，是免疫组成的重要部分，如双歧杆菌可增强非特异性免疫、间接增强免疫佐剂调节作用及维持肠道黏膜屏障的稳定性，提高机体防御功能；而免疫功能的失调可导致变态反应、自身免疫反应、免疫缺陷等免疫相关性疾病。

儿童时期免疫系统尚未完善，容易罹患免疫性疾病，如湿疹、过敏性紫癜、川崎病、食物不耐受等。多项研究显示，肠道菌群的紊乱与免疫相关性疾病的发生发展密切相关，在肠道菌群结构上的分析多集中表现在双歧杆菌、乳杆菌的定植量较正常儿童体内减少，其中反复性湿疹患儿肠道内双歧杆菌的定植较正常儿童减少。而潜在致病机制则多体现在由于肠道菌群的紊乱而增加了肠道黏膜屏障的通透性，增强了全身炎症反应，从而加剧全身免疫反应。针对这些过度的免疫反应，在临床治疗中也多采用添加益生菌制剂调节肠道菌群多样性进而下调过度的免疫反应，以湿疹为例，可采用双歧杆菌联合盐酸西替利嗪滴剂治疗的效果较单一治疗突出[28]。因此，临床中，尤其是新冠疫情之后，儿童感染性疾病发病率虽有下降，但免疫相关性疾病却有增多趋势，与之感染相比，肠道微生态的调节也是非常重要的。

6 肥胖

肥胖作为儿童内分泌代谢常见疾病之一，在儿童群体中也占有较大比重，且有逐年增多的趋势，儿童肥胖近年来也成为世界广泛关注的一大难题。以天津市为例，2017 年发表的一项调研结果显示，天津市9～18 岁中小学生超重和肥胖总体检出率为32.80%[29]。肥胖的形成与诸多因素有关，其中肠道菌群的构成与功能与肥胖的形成密不可分。有研究发现，小儿肥胖厚壁菌门/拟杆菌门比例较高，双歧杆菌及拟杆菌门数量较少，放线杆菌的比例较高（占相关基因的75%），而瘦个体的拟杆菌属比例较高（占相关基因的42%）[30]。有动物实验者将肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，结果发现无菌小鼠的体质量增加[31]。另有实验表明，添加益生菌治疗可显著降低肥胖患儿的体质量增长速度，稳定身体的BMI 指数，降低体脂比重与血脂含量[32]。由此可知，调节肠道微生态对于改善儿童肥胖的治疗具有积极的作用。

7 结 语

肠道与口腔、皮肤、泌尿等共同组成了人体的微生态系统，在人体正常的生理状态下发挥着重要的作用。肠道微生态作为最复杂也是最主要的一大系统，与人体各脏器系统疾病均有一定程度的相关性，且在临床治疗中也发挥着举足轻重的作用。由于人体是一个多系统组成的整体，临床诊疗疾病过程中，调节肠道微生态可作为方法之一，但针对不同疾病仍要以规范的指南为主，配合肠道菌群的调节，这样不仅可以辅助治疗，提高疗效，而且还具有一定的远期疗效。

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