IFIH1基因突变致Aicardi⁃Goutières综合征7型1例并文献复习

王 伟 全美盈 王 薇 王长燕 马明圣 宋红梅

1 病例资料

儿科。患儿6月龄以面部红色斑疹（图1A、B）起病，病程中

男，3岁，因“反复皮疹2年余”入北京协和医院（我院） 每月发热1次，发热与皮疹无时间关联，亦无明显规律，体温37．3～38℃，可自行恢复正常体温。患儿主要临床信息时间轴见图2。

既往史：生后因“胎粪吸入”于NICU住院1周。3月龄诊断“重症肺炎”。无反复感染史，否认重大手术、外伤史。

个人史和家族史：生后混合喂养，6月龄前规律体检，家长诉生长发育稍落后，4月龄会抬头，10月龄会坐，2岁会走、开始说话。目前会模仿大人说话，口齿不清。已接种第1针乙肝疫苗，余疫苗均未接种。家族史未诉异常。

入院查体：体重11 kg（＜P3），身高86 cm（＜P3），头围46 cm（＜P1），面部、四肢大量陈旧棕色皮疹（图1C、D），可见陈旧破溃处结痂，可触及皮下硬结，局部干燥脱屑，面部可见窦道，有少量黄色分泌物排出，左上肢破溃处可见脓性分泌物。躯干散在浅棕色皮疹。心、肺、腹查体无殊。四肢关节未见明显异常。四肢肌张力和肌力正常。

图1 患儿皮疹表现注 A：6月龄；B：1岁；C、D：3岁

实验室检查：血常规WBC 3．34×109·L－1，N 1．40×109·L－1，Hb和PLT正常。尿、粪常规均未见异常。血生化：ALT 52 U·L－1，AST 72 U·L－1，CK正常，LDH 624 U·L－1，肾功能正常，总胆固醇（TC）4．73 mmol·L－1，甘油三酯（TG）5．47 mmol·L－1。血涂片：RBC大小不等，可见大RBC，WBC和PLT形态大致正常。真菌、结核、TORCH、EB病毒、细小病毒、布氏杆菌和莱姆病毒均阴性。CRP 4．0 mg·L－1，ESR 44 mm·h－1，铁蛋白（Fer）417 ng·m L－1。免疫指标：补体正常，IgG 24．27 g·L－1，IgA 4．73 g·L－1，IgM 0．56 g·L－1。TB细胞亚群：T细胞百分比80．0%，CD4＋T细胞百分比31．8%，CD8＋T细胞百分比45．5%，NK细胞百分比15．2%，B细胞百分比1．7%，B细胞35个／μL。ANA、抗ds⁃DNA抗体、ENA 11项均为阴性，自身免疫肝炎相关抗体阴性。甲状腺功能：TSH 37．8（参考值范围：0．38～4．34）μU·mL－1，T4 43．9（参考值范围：4．3～12．5）nmol·L－1，抗甲状腺过氧化酶抗体（A⁃TPO）37（参考值范围：＜34）IU·mL－1，FT4正常。

影像学检查：头颅CT平扫（图3A）：双侧额顶叶及基底节区钙化，遗传或代谢性疾病可能。头颅MR（图3B、C）：双侧额叶、侧脑室旁白质多发斑片状长T2信号影，T1W1显示不清，FLAIR像呈高信号。胸部高分辨CT：双肺间质纹理增多并弥漫斑片影，考虑双肺间质改变。肝、胆、胰、脾、双肾超声：肝实质回声稍增强。超声心动图：心脏结构及功能未见明显异常，肺动脉压正常。

图2 患儿主要临床信息时间轴图

图3 头颅影像学表现注 A：头颅CT；B、C：头颅MR

qPCR由中国医学科学院基础医学研究所报告，与健康人相比，患儿IFI127、IFI44L、IFIT1、ISG15、RSAD2表达均增加。

图4 患儿ISG表达水平

基因检测：征得患儿父母同意后行全外显子组测序（由上海药明康德医药检验所完成），再对可疑致病位点行Sanger测序验证。结果显示，患儿携带IFIH1基因（NM＿022168）新生杂合突变c．1016C＞A（p．Ala339Asp），未见gnomAD人群等位基因频率数据库和文献报道，PROVEAN软件预测为“有害”（预测－5．808），Polyphen2预测为“可能有害”（预测1分）。

诊疗经过：自发病后，外院用甲泼尼龙片（4～8 mg·d－1）及人免疫球蛋白定期输注治疗，皮疹无好转，且逐渐出现血液、肝脏等系统受累的情况。2019年4月就诊我院，明确诊断后加用Jak抑制剂托法替布（2．5 mg，bid），同时加用左甲状腺素钠片对症治疗。随诊至2020年3月，患儿皮疹未再反复出现，且血细胞及肝酶均恢复正常，ESR 25 mm·h－1。

2 文献复习

以“Aicardi⁃Goutières syndrome OR IFIH1 OR MDA5”为检索式在PubMed数据库检索，以“主题＝Aicardi⁃Goutières综合征 或者 主题＝IFIH1或者 主题词＝MDA5”为检索式在万方数据库和中国知网数据库检索，检索时间均从2014年1月1日至2020年3月1日。共检索到15篇（其中2篇报道病例为既往报道病例）Aicardi⁃Goutières综合征7型相关文献，英文14篇［1～11，13，14，18］，中文1篇［12］，与本文病例合并后共31例患儿。

男24例（77%），女7例；生后起病10例，1～12月龄起病13例，1～3岁起病7例，1例13岁起病；首发症状主要表现为：易怒，喂养困难，肌张力异常，发育落后，冻疮样皮疹，肝脾肿大、肝酶升高、血小板减少，肺动脉高压，小头畸形；19例报告了生长发育情况，14例（74%）落后；18例报告了是否小头畸形，13例（72%）为小头畸形；16例报告了智力发育，6例（38%）落后；21例报告了皮疹情况，17例（81%）出现皮损，5例（24%）表现为冻疮样皮疹，少见皮疹包括荨麻疹、面部红斑、雀斑样、丘疹、水泡、皮肤干燥、弥漫性银屑病、肘部及膝盖过度角化、蓝莓松饼斑、溃疡性和光敏性血管疹、网状青斑等，3例未具体描述，1例无皮疹；26例报告了肌张力，23例（88%）肌张力异常；17例报告了四肢，10例（59%）四肢瘫痪；10例报告了是否有癫发作，5例（50%）有癫发作；22例报告了运动发育状况，19例（86%）运动发育落后；其他神经系统表现还有：失语，构音障碍，语言发育落后，眼球震颤、眼球运动异常，吞咽能力障碍，尿储留，神经系统发育迟缓等。13例报告了血细胞，11例（85%）减少；9例行肝功能检查，7例（78%）肝酶升高；3例（100%）行甲状腺功能检测，均异常；7例行IFN检查，5例（71%）升高；17例（100%）行干扰素刺激基因（ISG）检测，均升高。头颅影像学中，19例报告是否存在脑萎缩，11例（58%）脑萎缩；26例报告是否存在颅内钙化，24例（92%）颅内钙化；24例报告是否存在脑白质病变，21例（88%）脑白质病变。死亡6例，其中3例死于心肺并发症，1例死于心脏骤停，1例死于噬血细胞综合征，1例死于反复胰腺炎和肝硬化。

28例同时检测了患儿及其父母的基因，19例（68%）为新生突变，目前共报道IFIH1基因17个突变点，16个为错义突变，1个为无义突变，突变发生在Hel（解旋酶结构域）2、Hel1、P（钳子结构域）、CTD（C端结构域）分别为14、12、4和1例。31例患儿中，一家系中父子2例，子为先证者；一家系父子3例，哥为先证者；一家系父子叔父3例，叔父为先证者；一家系兄弟2例，哥为先证者，突变来自于父亲，父亲无症状；1例突变来自于母亲，母亲无症状。

3 讨论

Aicardi⁃Goutières综合征（AGS，OMIM 225750）于1984年由Aicardi和Goutières首先提出［15］，是一种罕见的以脑白质受累为主的遗传性脑病，其典型的临床表现包括严重的智力运动发育落后或倒退、锥体束及锥体外系症状和体征、癫、小头畸形及冻疮样皮疹，还可出现血细胞减少、肝酶升高、甲状腺功能异常等多种临床表现。

AGS多为常染色体隐性遗传，根据其致病基因不同，分为7型，目前已报道的相关致病基因包括TREX1（AGS1）、RNASEH2B（AGS2）、RNASEH2A（AGS3）、RNASEH2C（AGS4）、SAMHD1（AGS5）、ADAR1（AGS6）、IFIH1（AGS7），多为常染色体隐性遗传，但IFIH1、部分ADAR及TREX1所致为常染色体显性遗传［16］。AGS7型是Rice等2014年提出的一种新类型［1］，其致病基因为IFIH1，功能获得性突变可导致AGS7，目前发现的突变点多位于Hel1和Hel2结构域。

MDA5的N端负责下游传递信号，DExD box解旋酶区域为调节结构域，负责识别dsRNA。当MDA5感知病毒dsRNA，可通过一系列信号传递，诱导Ⅰ型IFN的产生，Ⅰ型IFN与干扰素受体（IFNAR）结合，活化的IFNAR结合Janus激酶1（JAK1），激活STAT信号通路正反馈调节Ⅰ型IFN的产生，从而导致全身炎症反应［17］。目前国外文献报道的ISGs共有6个，即IFI27、IFI44L、IFIT1、ISG15、RSAD2、SIGLEC1［18］。因检测方法不同，本研究共检测了5个（不包括SIGLEC1），患儿血中ISGs水平较健康人明显升高，与既往文献报道一致。

文献复习可见AGS7型多在婴幼儿期起病，可累及神经、皮肤、血液、甲状腺和肝脏等多个系统或脏器。以神经系统症状较突出，如肌张力异常、四肢瘫痪、运动发育落后等；皮肤表现，特别是冻疮样皮疹，发生率不高。本文患儿婴儿期起病，以冻疮样皮疹首发，神经系统症状不明显，与文献报道不同。本文患儿的突变既往未见相关报道，不除外与基因型相关，但目前临床已报道病例较少，尚未发现明确的基因型⁃表型关系。根据文献复习，神经系统症状随年龄增加逐渐加重，当患儿无明显神经系统症状时，头颅影像学已可见明显钙化及脑白质病变，考虑影像学改变早于临床症状，因此对于一些没有神经系统症状的患儿，也应积极行头颅影像学检查。

除AGS外，IFIH1还与许多炎症状态有关［19，20］，如皮肌炎、慢性盘状狼疮、扁平苔藓、系统性红斑狼疮、银屑病和慢性牙周炎等多种疾病。Oda等［3］报道了AGS7型患儿有狼疮样综合征表现，本文患儿皮肤活检病理曾提示符合狼疮样皮疹，病程中ANA抗体阳性，外院曾怀疑系统性红斑狼疮。但SLE多发生于青春期女孩，AGS发病年龄较早，因此对于早发病的类狼疮样表现的患儿，需警惕AGS的可能。还有报道IFIH1与遗传性痉挛性截瘫相关，Liu等［21］报道了1例成年男性，表现为步态异常、双下肢痉挛，基因检测提示IFIH1杂合突变c．1093A＞G（p．K365E），患者头颅MR正常，无皮疹，炎症指标、自身免疫抗体等均为阴性，生长发育正常，不符合AGS临床特点，诊断为遗传性痉挛性截瘫。此外IFIH1功能获得性突变还可导致Singleton⁃Merten综合征（SMS）［6，22］，其临床特征包括主动脉瓣钙化、牙萌出延迟、恒牙早期脱落、骨质减少和骨溶解，部分报道也提出银屑病和青光眼，同时也表现出明显的Ⅰ型IFN信号增强。2015年，Rutsch等［22］报道了c．2465G＞A（p．Arg822Gln）导致SMS，Insa等［6］于2018年提出该突变点可同时出现典型AGS7型的临床表现；Takeichi等［7］报道了1例IFIH1突变点为c．2561T＞A（p．Met854Ly）患儿具有生长发育落后、颅内钙化等AGS的特点，同时伴有牙齿发育不良、骨质疏松等SMS的特征，考虑为AGS7型重叠SMS。Bursztejn等［4］报道了父子3人均为AGS7型患者，具有相同突变点，其中父亲同时具有牙根发育不良、主动脉钙化等SMS特点。本文患儿目前牙齿发育正常，超声心动图正常，眼部检查不配合，尚需随诊。AGS7与SMS均可导致Ⅰ型IFN素信号增强，因此有学者认为可能为同一种疾病的不同临床表现。

多数AGS7型患儿基因检测为新生突变，既往报道部分遗传于父母，但具有相同突变的患者，临床表现可能具有异质性。Hacochen等［2］报道了一对AGS7型父女，具有相同突变，Ⅰ型IFN水平均升高，女儿具有典型的颅内钙化、脑白质病变等影像学特点，但父亲的头颅影像学正常。Rice等［1］报道9例患者中1例具有典型AGS临床表现的男孩，突变来源于母亲，其祖母也携带该突变点，但母亲及祖母均无临床症状。这些表型差异可能与基因外显率有关，还可能受环境、表观遗传学等多种因素影响。

目前关于AGS7治疗的研究较少，个别病例报道中应用糖皮质激素、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等药物治疗，病情并不能完全缓解［2］。该病为Ⅰ型相关疾病，根据其发病机制，国外学者建议应用JAK抑制剂治疗，目前已应用于临床的药物包括鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞克替尼［17，23］。也有少数AGS7应用鲁索利替尼治疗有效的报道［24］。