成人起病的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作1例报道

2021-04-02林慧婷曾文双

罕少疾病杂志 2021年1期

张艳林慧婷曾文双

香港大学深圳医院神经内科 (广东深圳 518000)

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes, MELAS)是一种线粒体结构和功能异常导致多系统受累的遗传性疾病，通常以脑和肌肉系统受累为突出特点。该病具有母系遗传的特点，发病年龄多在40岁之前，青年起病的患者可表现为反复卒中样发作[1-2]。首次卒中样发作的MELAS患者容易误诊为急性脑梗死等其他脑部疾病。为探讨MELAS有别于其他脑部疾病的影像学特点，为早期诊断和治疗提供可靠依据，现回顾性分析1例MELAS患者的诊治经过，具体报告如下。

1 临床资料

女性，37岁，以“头痛8d，言语不利3d”于2019年3月就诊我院。患者8d前无明显诱因出现左侧颞部、后枕部持续性疼痛，胀痛为主，VAS 8分，疼痛持续3d后自行缓解。3d前无明显诱因突然出现言语不利，表现为找词困难、不能完整表达，理解力保留，无发热、畏寒等感染症状。上述症状持续不缓解，遂至我院住院。入院第2天患者开始出现理解力下降。既往有妊娠期高血压、糖尿病病史，3次异常妊娠史(1次流产+1次死胎+1次足月儿出生后因“酸中毒”夭折)。家族中母亲有血糖升高病史。入院查体：T 37.1℃，P 96次/min，R 18次/min，BP 142/89mmHg。身高148cm，体重35kg，BMI 16 kg/m2。神志清楚，混合性失语，高级神经活动检查不能配合，四肢肌力V级，肌张力适中，无明显肌肉萎缩，腱反射对称引出，颈软无抵抗，双下肢病理征阴性。入院后完善腰椎穿刺，压力130mmH20，脑脊液常规检查：有核细胞1×106个/L(正常范围0～6×106个/L)；脑脊液生化检查：蛋白339mg/L(正常范围150～450mg/L)，葡萄糖 6.43mmol/L(同期血糖14.21mmol/L)，氯化物 129.90mmol/L；血乳酸 4.2mmol/L(正常范围0.5～2.2mmol/L)；糖化血红蛋白 8.5%；血常规、肝肾功能、凝血功能、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C、抗核抗体均正常。头颅MRI可见左侧颞、顶叶斑片状长T1、长T2信号病灶，T2-FLAIR、DWI信号增高，ADC信号减低不明显，增强未见明显强化；CTP可见部分病灶区域内CBF、CBV增高；MRS可见病灶处出现倒置乳酸峰(图1-7)。结合患者临床特点及辅助检查结果，考虑MELAS可能性大，患者家属不同意行肌肉活检，送外周血线粒体基因筛查，同时启动L-精氨酸静脉输注治疗(负荷剂量0.5g/kg，维持剂量0.5g/kg，每天)，5d后治疗调整为L-精氨酸口服治疗[0.3g/(kg·d)]，同时予辅酶Q10、艾地苯醌、维生素B1、B2协同改善线粒体功能，患者症状好转出院。外周血线粒体基因结果回复MT-TL1基因m.3243A＞G突变(图8)，突变来源于母亲，MELAS诊断确立。患者出院1个月后复诊随访，头痛、失语症状完全缓解(mRS 3分恢复至0分)，复查颅脑MRI提示左侧颞顶叶病灶较前明显缩小(图9)。

2 讨论

MELAS最早是由Pavlakis等[3]于1984年首次发现及命名的一组母系遗传性疾病。其主要临床表现为反复出现的卒中样发作、偏头痛、癫痫、肌阵挛等，同时伴有身材矮小、智能减退、神经性耳聋、血糖异常或胰岛素抵抗、血乳酸增高、心脏传导阻滞等多系统受累表现[2]。该病为线粒体DNA(mtDNA)突变所致，目前已报道20余种mtDNA突变与其相关，其中MT-TL1 3243A＞G为最常见的突变位点[4]。目前研究发现，由于线粒体DNA突变所致线粒体酶复合体功能异常，导致脑小血管功能障碍、血脑屏障异常、代谢产物乳酸堆积所致毛细血管通透性增加、离子转运功能障碍等因素引起神经细胞血管源性水肿改变，从而产生卒中样发作的临床表现[5]。

图1 2019-3-7颅脑MRI弥散加权成像(diffusion-weighted MRI，DWI)。图2 2019-3-7颅脑MRI表观弥散系数成像(apparent diffusion coefficient，ADC)。图3 2019-3-7颅脑MRI波普成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。图4 2019-3-7颅脑CT灌注脑血流流量(cerebral blood flow，CBF)。图5 2019-3-7颅脑CT脑血容量(cerebral blood volume，CBV)；图6 2019-3-7颅脑CT灌注平均通过时间(mean transit time，MTT)。图7 2019-3-7颅脑CT灌注峰值时间(time to peak，TTP)。

图8 外周血线粒体基因二代测序示MT-TL1基因m.3243A＞G突变。图9 2019-4-28(Diffusion-weighted MRI，DWI)。

针对首次卒中样起病的患者，是否存在家族史、合并多系统受累可作为指向MELAS诊断的重要特点。此外，影像学检查也可作为协助诊断MELAS的有用工具。总结文献病例及该例患者资料，发现MELAS患者的颅脑影像学具有以下特征[6-7]：(1)病灶处呈现T2-FLAIR、DWI高信号，与脑梗死信号相似，但受累部位在ADC上多表现为高信号，提示病灶处多为血管源性水肿，有助于区分急性脑梗死的细胞毒性水肿(受累部位ADC呈低信号)；(2)病灶多分布于颞、顶、枕叶皮层及皮层下白质，其范围往往不符合解剖血管分布，而急性脑梗死则累及血管分布区内的灰质和白质；(3)在急性期到亚急性期的转化过程中，病灶可出现明显的波动、迁移甚至完全消失；(4)MRS可检测到病灶区域甚至其他未受累区域乳酸水平的显著升高，呈现出明显的正向或倒置的乳酸峰。

越来越多关于MELAS的影像学研究发现，卒中样发病的MELAS患者也可出现病灶内ADC信号减低，提示可以同时合并细胞毒性水肿。因此，当同时存在ADC高信号和低信号时，区别MELAS与急性脑梗死存在一定难度。在近年的研究及本例患者中，发现灌注显像可协助区别MELAS和急性脑梗死，MELAS患者多出现病灶处高灌注，而急性脑梗死患者则表现为低灌注。可能是因为在MELAS卒中样发作期，线粒体功能障碍引起局部乳酸堆积，进而导致毛细血管通透性增加及病变部位高灌注。对于慢性期患者，由于持续性ATP生成障碍，可导致持续性细胞损伤，最终导致神经元凋亡，引起病灶处慢性阶段出现CBF、CBV减低[6-9]。此外，在以往的研究中，对MELAS患者行动态灌注显像可发现，在患者出现临床卒中样发作前期，即可出现局部高灌注的潜在病灶，这是常规MRI检查无法检测到的病变，对于MELAS的早期诊断和治疗具有重要预测价值[10]。