新型冠状病毒肺炎患者的高血压管理*

曾良帮综述 张新军审校

(1.航空工业成飞医院心内科，四川 成都 610073；2.四川大学华西医院老年医学中心·国家老年疾病临床医学研究中心，四川 成都 610041)

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)自2019年12月暴发以来，目前仍在全球蔓延。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是目前发现的第7个可以感染人的冠状病毒成员[1]。全基因组测序证明SARS-CoV-2属于乙型冠状病毒属，与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)属于同一属。与SARS-CoV和MERS-CoV一样，SARS-CoV-2感染患者血清中多项炎症因子(IL-6、TNF-α、MCP10等)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平增高，且炎症因子表达水平的高低与病情的严重程度明显相关。病理结果中也可看到SARS-CoV-2感染患者存在明显的炎症反应[2-4]。从确诊病例的临床特点分析中发现，合并高血压、糖尿病患者感染SARS-CoV-2后危重症比例和死亡风险明显较高。因此，尤其是在高血压人群中，感染该病毒后是否会对心血管系统产生影响以及相关机制引起了临床医师的广泛关注。基于既往研究[5]发现，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-system，RAS)家族成员血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme，ACE)2在冠状病毒导致肺损伤机制中发挥重要作用，新近研究[6]证实SARS-CoV-2入侵肺组织引发炎症反应和肺结构损害的始动环节也与其相关。由于RAS是高血压及其并发症发生最重要的病生机制，因此在COVID-19感染背景下高血压患者的临床治疗与风险管理显得尤为重要和迫切。本文从ACE2作用机制入手，阐述COVID-19与高血压管理的研究进展和存在的问题。

1 高血压和COVID-19的关联

1.1 ACE2的作用 RAS是人体功能最主要的调节系统之一，能通过两条途径相互制衡进行动态调节，以保持人体各脏器和系统的正常生理功能。以心血管系统为例，经典的RAS调节途径是肾素作用于血管紧张素原生成血管紧张素(angiotensin,Ang)I，AngI在ACE的作用下生成AngⅡ，AngⅡ作用于血管紧张素Ⅱ 1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)而发挥收缩血管、升高血压、促进细胞凋亡和增殖等作用。这一经典调节途径可简化为正向的ACE-AngⅡ轴，其活性过高时会导致心血管损伤。非经典的RAS调节途径也称为负向的ACE2-Ang (1-7)轴，ACE2是ACE的同源物，同属RAS和激肽-缓激肽系统(KKS)成员。ACE2可将AngⅠ和AngⅡ分别代谢为Ang(1-9)及Ang(1-7),后者可舒张血管、降低血压、抑制细胞凋亡和增殖等，起到保护心血管作用。研究[7-9]显示ACE2表达下降可能导致心肌损伤。ACE2除大量表达于血管、心脏及肾脏以外，亦存在于肺组织、小肠上皮组织等[10-13]。在正常肺组织中，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮细胞中均存在ACE2。动物研究[5，14]证实，在正常情况下，肺部ACE2和ACE的平衡对于避免肺损伤的病变形成有重要意义，但这一现象还缺乏人体相关研究，仍需进一步研究证实这一理论。

1.2 ACE2与SARS-CoV-2的联系 SARS-CoV-2的刺突蛋白(spike glycoprotein，S蛋白)与ACE2接触后，ACE2的完整分子结构或跨膜区域与病毒一起，通过胞吞作用进入细胞。在跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS 2的作用下，病毒上的棘突蛋白进一步被激活，发生膜融合，病毒RNA释放入细胞质，完成病毒对细胞的感染[15]，见图1。

图1 SARS-CoV-2在细胞内的复制过程

当冠状病毒进入人体后，ACE2水平下降，使得AngⅡ水平升高，RAS激活，从而过度激活肺部细胞AngⅡ 1型受体，诱导支气管平滑肌收缩、增加肺血管通透性、促进肺成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡，在介导急性肺损伤中发挥重要作用。同时ACE2水平降低导致脱精氨酸缓激肽-BK1受体途径激活，进一步加重症状，加剧肺部炎症与损伤[16-17]。对SARS-CoV-2的S蛋白结构进行分析发现，其外结构域可以与ACE2的肽酶域(peptidase domain，PD)结合[18]，这也表明ACE2确实存在于SARS-CoV-2包膜上[19]。同时，另一项研究[20]显示，丝氨酸蛋白酶TMPRSS 2可作用于SARS-CoV-2 S蛋白的启动,这为COVID-19治疗提供了新的方向。

SARS-CoV-2是通过ACE2感染细胞，COVID-19死亡病例中合并高血压比例达60.9%。年龄偏大、合并高血压等基础疾病者更易演变为重症甚至死亡。ACE2应是将COVID-19的病理学进程与高血压和心血管疾病的病理机制联接起来的纽带。近年针对SARS相关研究[21]结果提示病毒侵入后，肺内ACE2水平下降，ACE2和ACE失衡，引发肺内炎症反应。ACE2水平下降甚至缺失，是导致肺损伤和肺衰竭的关键病理因素之一。

1.3 高血压患者是否对COVID-19更易感？ 新近研究[22]显示，SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV一样，同为全人群易感，但在某些人口学特征方面仍有所不同。尽管各年龄段人群对SARS-CoV-2普遍易感，但感染者的中位年龄大于45岁，男性多于女性，约57.7%的感染者合并高血压、糖尿病和心血管疾病等慢性基础疾病[2-4,23-27]，见图2。

图2 COVID-19合并慢性疾病情况

在患者合并的一种或多种基础疾病中，以高血压最常见，其次为糖尿病、心血管疾病。而合并高血压或糖尿病的患者比例，与我国高血压、糖尿病的患病率接近[28-29]。因此，中老年人群，尤其是合并高血压、糖尿病和(或)心血管疾病等基础疾病者在COVID-19患者中构成比较高的原因，可能与这一群体本身较大的人口基数有关，并不能说明高血压患者更容易感染COVID-19。Zhang等[23]对140例COVID-19患者进行了研究，发现高血压42例(30.0%)，为最常见的基础疾病，钟南山院士等发表的研究[2]也表明在1099例COVID-19患者中合并高血压者有165例(15%)。两项研究显示合并症类型中均以高血压居多，似乎说明高血压患者更易罹患COVID-19。然而，这两项研究并未对患者年龄因素进行校正，而年龄增长对收缩压水平存在直接影响(血压水平随增龄每年增加0.07 mmHg，95%CI：0.09～0.05，1 mmHg=0.133 kPa)[30]，年龄与血压水平呈正相关。COVID-19患者中以中老年比例占多数，高血压、糖尿病等慢性疾病的发生率较高也符合实际。同时，根据目前现有资料显示，SARS患者和COVID-19患者的高血压患病率分别是14.9%和12.8%，并不高于同一水平普通人群高血压的发病率，这一数据同样不支持高血压患者更容易罹患COVID-19[31]。

2 高血压与COVID-19危重症及死亡风险

武汉中南医院对138例COVID-19患者进行研究，合并高血压有43例(31.2%),重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)36例危重症患者中有21例患有高血压(58.3%)，明显高于非ICU的患者(21.6%)[25]。Chen等[32]对99例COVID-19患者的研究发现死亡病例中合并高血压比例为60.9%。Huang等[3]的报告显示，ICU患者的平均收缩压(145 mmHg)也明显高于非ICU患者(122 mmHg)，似乎表明高血压与COVID-19重症化比例或较高的死亡率相关。然而牛津大学Jennifer BD团队从人口学角度进行了分析,目前中国40～49岁人群中COVID-19的病死率为0.4%，但在80岁以上人群中病死率达到了14.8%[33]。COVID-19的病死率显然与高龄化密切相关，老年人群比重越高的国家，死亡总人数也越多，见图3。深入分析以上三项研究，显然它们未对研究数据进行相关因素校正，包括性别、种族、医疗体系等对疾病预后的影响。

图3 不同国家各年龄段预期死亡率及各年龄段人群比例

另一项Meta分析[34]提示，在所有COVID-19患者中，重症患者中高血压患病率显著升高，为非重症患者的2倍，认为高血压可能是COVID-19患者进展为重症病例的危险因素。然而由于各项研究的样本较小，研究时间有限，数据资料不够完整，且多数研究未对死亡病例进行详尽临床分析，故而目前仍然无法确定高血压与COVID-19诱导死亡之间的关系。但可以肯定的是，SARS-CoV-2感染后，高血压患者更有可能发展为重症病例，可能与低氧血症、炎症风暴、儿茶酚胺释放及焦虑等有密切的关系[3-4,35]。患者年龄大、SOFA评分高、入院时D-二聚体升高等是COVID-19患者死亡相关的危险因素[36]，慢性阻塞性肺疾病是住院患者中COVID-19重症患者的最大相关危险因素[37]。因此，根据现有结果尚不能说明高血压是COVID-19患者死亡率增高的因素。

3 COVID-19合并高血压患者的血压管理

高血压患者确诊COVID-19后是否需要调整降压药物，尤其是既往服用ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类降压药物的患者，是否能够继续使用，是引起广泛争议的话题。

3.1 RAS阻断剂对ACE2/ACE的调节作用 ACE2是SARS-CoV-2病毒导致肺炎和肺损伤的始动环节。在肺损伤状态下维持或提升肺内ACE2水平可能有利于减缓肺损伤。抑制ACE同样可发挥减轻肺部炎症损伤作用。动物研究[5]证实外源性补充ACE2(rhuACE2)蛋白后，小鼠急性肺损伤症状如肺水肿等得到改善，临床研究也得到相似结果。基于此发现，提高肺内ACE2水平和抑制ACE活性，以及阻断AngⅡ作用的RAS阻断剂理论上可能对减轻COVID-19患者肺部损伤有利。使用ACE抑制剂/ARB是否影响ACE2的表达，相关研究数量有限且以动物实验为主。动物研究[38]证实，使用赖诺普利及氯沙坦降压，大鼠心肌细胞内ACE2 mRNA的水平分别升高4.7倍和2.8倍；使用依那普利后，大鼠心脏组织中ACE2的水平和活性增加[39]；奥美沙坦可升高大鼠尿液中ACE2的浓度[40]；通过冠状动脉结扎术的大鼠研究[41]显示，使用ARB后ACE2 mRNA水平升高；同时来自于小鼠的研究[42]显示使用替米沙坦后ACE2蛋白和mRNA的表达增加。

但是，同样在动物模型中，不管是单独使用雷米普利和缬沙坦，或是两者联合，均未看到ACE2蛋白和mRNA的增加[43]。相反，在使用赖诺普利和氯沙坦的研究中，两者联合却未看到ACE2 mRNA水平的变化[38]。在人体实验中，Walters等[44]研究中未看到使用ACE抑制剂/ARB后循环中ACE2水平的变化；同样另一项研究[45]也未看到ACE抑制剂和血浆ACE2水平的任何相关性。但是在2008年发表的一篇回顾性研究[46]发现，院内持续给予ACE抑制剂却可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。 造成这一现象的原因何在？有研究将肺炎患者服用的ACE抑制剂分为水溶性(卡托普利和赖诺普利)和脂溶性(主要是福辛普利)两类，发现只有亲脂性的ACE抑制剂才能降低肺炎患者30天死亡率[47]。另外有文献显示长期服用亲脂性的培哚普利能够显著降低合并卒中高血压患者肺炎风险[48]，也能显著降低老年高血压患者肺炎风险[49]。从药物特性来看，亲脂性ACE抑制剂更强抑制RAS活性，从理论上有利于减轻病毒感染导致的肺损伤，还能有效降低血压。

3.2 COVID-19患者应用RAS阻断剂的争议 基于既往急性肺损伤动物模型研究发现，理论上RAS阻断剂对减轻急性感染状态下肺部炎症因子表达和预防肺损伤有利，人群研究也有一定的有益结果[50]。基于ACE和ACE2的催化结构域有42%的序列一致性和61%的序列相似性，RAS阻断剂也有可能成为一种治疗COVID-19的备选药物[51]。在SARS患者中采用ACE抑制剂治疗后也获得减轻肺部损伤和危重症化的有利结果，但SARS-CoV-2是否比SARS-CoV与ACE2的亲和力更高？目前相关的头对头研究[52]提示这两种病毒的ACE2亲和力相同，RAS阻断剂是否影响SARS-CoV-2与ACE2的亲和力，目前无任何研究。

SARS-CoV的研究发现是否能应用于当前COVID-19患者的治疗，尤其是在重症或危重症患者中，引发广泛争议。争议焦点之一是COVID-19危重症患者急性期“炎症风暴”的发生在多大程度上是由ACE2途径介导的？ ACE2活性在此阶段是否不降反升？如果确实如此，那么应用BK2受体拮抗剂在理论上是一种合理的选择。这些疑问对能否在此阶段应用RAS阻断剂治疗具有至关重要的决定性意义。部分高血压专家认为，体内ACE2的活性在病情不同阶段可能有差异。病毒感染潜伏期后的发病阶段和炎症风暴阶段，ACE2活性明显增强，Ang(1-7)和BK急速增加，临床可出现显著干咳和肺泡内炎性渗出甚至肺水肿。当复制的病毒破坏了细胞或者ACE2已经被结合消耗，此时才出现ACE2活性降低。因此，认为在病毒感染急性期或炎症风暴阶段，应用ACE抑制剂或ARB类RAS阻断剂可能因进一步增强ACE2活性，促进BK作用而加重肺部损伤和呼吸道症状。为此，有专家[53]建议轻型或普通型COVID-19合并高血压患者，应停用ACE抑制剂或ARB，可替换为钙拮抗剂(CCB)治疗；对重症COVID-19合并高血压患者，应立即停用ACE抑制剂、ARB和慎用利尿剂，可改为直接肾素抑制剂阿利吉仑和/或CCB。对危重型患者合并呼吸窘迫或神经血管性水肿时，建议考虑选择BK2受体阻断剂Icatibant；已经发生低血压的新冠肺炎高血压患者应停用降压药物；非新冠肺炎的其他高血压患者应加强家庭自我血压监测，按医嘱在医师指导下继续服药，不要随意改变原有治疗方案或停用降压药物。

需要指出的是，上述观点目前均缺乏足够的临床研究证据证实。在国内和国际COVID-19疫情传播期间，高血压领域学术组织和部分学者针对该问题正在进行相关临床研究，争议焦点孰是孰非有待研究发现来证明。

3.3 COVID-19患者的降压治疗建议 国内外高血压指南建议的临床常用五大类降压药(利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、ARB和β-受体阻滞剂)都是降压疗效确切且安全性良好的降压药物，保护靶器官和降低心血管风险的循证医学证据丰富。在COVID-19患者中，至今尚未比较过不同类型药物的相对疗效，同样也缺乏何类药物可能对患者不利的临床研究。

欧洲各相关学术机构新近发布的声明或建议指出，目前尚无证据表明，高血压与COVID-19发病风险增加相关。因此，高血压患者应采取与其他同年龄段、相同合并症患者相同的预防措施；对于病情稳定的COVID-19合并高血压患者，或者有COVID-19发病风险的高血压患者，应该依据2018欧洲心脏病学会/欧洲高血压协会高血压指南的建议使用ACE抑制剂或ARB类药物；当前有关COVID-19的数据不支持在COVID-19患者中差异化使用RAS阻断剂(ACE抑制剂或ARB)；对于症状严重或合并脓毒症的COVID-19患者，是否继续使用RAS阻断剂或其他降压药物应遵循现行指南，并根据患者具体情况做出个体化决定；有必要通过进一步的研究，来评估高血压和降压药物(尤其是RAS阻断剂)对COVID-19病程的影响。综合上述建议要点，目前国内及国际主流高血压团体均不推荐正在服用ACE抑制剂/ARB的COVID-19患者改变原有治疗方式[54]。

4 小结

COVID-19已发展为国际公共卫生紧急事件，全球感染人群庞大，需要全人类共同积极应对。我们对COVID-19仍然缺乏深入了解，包括有价值的人群研究。当前的相关数据主要来自未经校正的小样本研究，论证强度有所欠缺。COVID-19合并高血压的相关问题有待进一步明确，争议焦点需要强有力的证据评判。当前的治疗方案仍以基于既往研究结论的个体化处理为主。但ACE2作为SARS-CoV-2病毒受体，针对ACE2靶点的研究有望为治疗及改善预后提供方向。对于治疗COVID-19合并高血压的相关问题还需要大量的基础研究和临床试验。目前尚有多项关于重组人ACE2、ACE抑制剂、ARB和直接肾素抑制剂等在COVID-19患者中应用的研究正在进行中，研究结果令人期待。