儿童孤独症的妊娠期和围产期危险因素Meta分析

钱 晟，李佳钰，李 静，徐 勇

(苏州大学公共卫生学院，江苏 苏州 215123)

儿童孤独症(ASD)是一种慢性神经发育障碍性疾病，易导致患儿终身残疾，给家庭和社会带来巨大负担[1]。儿童孤独症大多起病于3岁前，在2岁左右可以被诊断。然而当大多数患儿被确诊时，他们已经错过了最佳的康复和治疗期[2]。至今，孤独症的病因及其机制仍不明确。国外研究显示，儿童孤独症的患病率已高达18.5‰，相当于54个儿童中就有1例孤独症患儿[3]。国内相关Meta分析显示儿童孤独症的患病率约为2.4‰[4]。此外，近期国内一项多中心流行病学调查显示，孤独症的患病率为7‰[5]。与遗传学研究相比，环境危险因素方面的研究还处于起步阶段，在方法上也有明显的局限性。

本研究从循证医学角度出发，纳入多篇国内外的关于孤独症与妊娠期和围产期危险因素相关性的文献，采用Meta分析的方法，对相关文献进行分析和总结，以期找到有关的危险因素，旨在为儿童孤独症的预防提供科学、客观的参考依据。

1资料与方法

1.1文献检索策略

本研究检索的中文数据库包括万方数据库(Wanfang Database)和中国知网(CNKI)，英文数据库包括PubMed、Embase和Web of Science。中文检索词为“孤独症”“孤独症谱系障碍”“妊娠期”“围产期”“危险因素”。英文检索词为“autism”“autism spectrum disorder”“risk factors”“children”“prenatal”“perinatal”。

1.2文献纳入及排除标准

1.2.1文献纳入标准

①纳入的文献都应采用世界卫生组织的国际疾病分类第九、第十版(ICD-9/10)或美国精神病学会制定的《精神疾病诊断与统计手册》第四版、第五版(DSM-Ⅳ/Ⅴ)中孤独症谱系障碍的诊断标准；②研究结局应包括多个妊娠期和围产期因素；③结局变量需要有明确的比值比(OR值)和95%置信区间(95%CI)。

1.2.2排除标准

①重复发表和数据不全的文献；②对照组患有阿斯伯格综合征/广泛性发育障碍；③诊断标准未明确或仅为筛查的；④研究对象为成人孤独症的。

1.3文献筛选及质量评价

1.3.1文献筛选

由两位研究人员独立提取数据。提取的内容包括作者的信息、研究国家、发表年份、样本量、所使用的诊断标准、结局指标的相关数据。数据提取完后，两位研究者将对各自提取的数据进行交叉复查，如遇争议，则由第3位研究者对争议点进行判定，所有意见和数据均需所有研究者同意后才能进入后续统计分析环节。

1.3.2文献质量评估

采用NOS文献质量评价量表(Newcastle-Ottawa Scale)[6]评估纳入文献的偏倚风险，共包括3个类别，8个条目。≥6分为高质量文献。

1.4统计学方法

采用Stata 14.0软件进行Meta分析。纳入本研究的危险因素均为二元变量(有/无)且应出现在至少两篇文献中。本研究采用χ2检验(检验水准α=0.1)结合I2定量分析来判定研究的异质性大小。当异质性不大(I2<50%或P>0.05)时，使用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)合并效应量。反之则使用随机效应模型(Dersimonian-Larid法)[7]。因本研究所分析的结局变量为二元变量，故采用OR及其相应的95%CI来表示合并效应量的大小。对于异质性较大的因素，进行敏感性分析和亚组分析寻找异质性来源。通过Begg检验和Egger’s检验来评估具有显著异质性(I2>50%或P<0.05)因子的发表偏倚。

2结果

2.1纳入文献概况

本研究共纳入13篇文献，包括8 584名孤独症儿童和361 767名无孤独症儿童。文献发表年份为2002年至2018年。文献提取数据的详细技术路线见图1。

2.2纳入文献的基本特征及偏倚风险评价

纳入文献的基本特征及偏倚风险评价结果(NOS评分)见表1。其中2015年前发表的文献有9篇，2015年后发表的文献有4篇。本研究纳入文献的质量评价平均得分为7分。

图1 文献筛选流程及结果

2.3 Meta分析结果

结果显示，母亲年龄>35岁(OR=1.518,95%CI:1.248～1.787)、父亲年龄>35岁(OR=1.180,95%CI:1.083～1.286)、有精神病家族史(OR=3.539,95%CI:2.145～4.934)、妊娠期高血压(OR=1.492,95%CI:1.040～1.910)、妊娠期被动吸烟史(OR=3.035,95%CI:2.040～4.515)、先兆流产(OR=2.201,95%CI:1.355～3.578)、妊娠期并发症(OR=2.673,95%CI:1.620～3.726)、剖宫产(OR=1.290,95%CI:1.118～1.402)、出生体重<2 500g(OR=1.554,95%CI:1.276～1.832)、早产(OR=1.582,95%CI:1.349～1.855)、脐带绕颈(OR=4.876,95%CI:1.058～8.693)、5分钟Apgar评分<7分(OR=1.927,95%CI:1.135～2.719)、新生儿病理性黄疸(OR=4.298,95%CI:2.977～6.162)、儿童性别为男性(OR=3.834,95%CI:2.861～4.808)、先天畸形(OR=1.908,95%CI:1.417～2.569)和未母乳喂养(OR=1.713,95%CI:1.250～2.347)是儿童孤独症的危险因素，使用产钳分娩(OR=0.777,95%CI:0.563～0.991)可能是儿童孤独症的保护因素，见表2。

2.4敏感性分析及发表偏倚

剔除任一项研究后，合并效应量均无明显变化，提示Meta分析结果较稳定。采用Begg检验和Egger’s检验对5篇以上文献的危险因素及保护因素进行量化检测发表偏倚，其中包含“母亲年龄>35岁”8篇、“父亲年龄>35岁”5篇、“妊娠期高血压”5篇、“妊娠期并发症”5篇、“剖宫产”9篇、“出生体重<2 500g”8篇、“早产”10篇、“5分钟Apgar评分<7分”5篇、“病理性黄疸”5篇和“使用产钳分娩”5篇，结果显示各项危险因素和保护因素均无发表偏倚。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 妊娠期和围产期危险因素与儿童孤独症的分析结果

2.5亚组分析

通过统计学分析，母亲年龄>35岁、父亲年龄>35岁、早产、剖宫产和病理性黄疸存在较高的异质性(I2>50%)。考虑到各国家医疗水平、经济发达程度可能是导致异质性大的原因，因此将纳入本研究的10个国家划分为发达国家(芬兰、美国、意大利、瑞典、澳大利亚和丹麦)和发展中国家(中国、印度、黎巴嫩和突尼斯)两个亚组进行分析。结果显示多数危险因素无明显变化，见表3。

表3 基于发达国家和发展中国家的亚组分析结果

3讨论

3.1儿童孤独症的妊娠期危险因素

综合本研究结果，儿童孤独症的妊娠期危险因素有父母高龄、有精神疾病家族史、孕期被动吸烟、剖宫产、先兆流产、妊娠期并发症和妊娠期高血压。与之前的研究一致，父母高龄与儿童孤独症有关[21]。有研究表明，相较于母亲，高龄父亲与子代精神分裂症、孤独症、强迫症等精神与认知相关疾病的关联性更大[22]。遗传学研究发现，患有精神疾病父母的后代不仅有较高的患精神疾病的风险，而且其心理健康结局也较差[23]。另一方面，家庭成员有精神病史也可能会影响家庭养育环境，从而影响儿童的智能发育及心理健康。母亲被动吸烟与儿童孤独症的相关性仍存在争议。本研究结果显示孕期被动吸烟是儿童孤独症的危险因素，这可能是由于香烟的烟雾被孕妇吸入后，尼古丁代谢物可铁宁会与血液结合，继而影响胎儿在母体内的发育[24]。可铁宁与儿童孤独症的关系研究还停留在流行病学层面，还需要进一步的实证研究。此前一项500万人的队列研究表明，从妊娠第36周到42周，与自然分娩相比，无论是紧急剖宫产还是计划剖宫产，都会增加儿童患孤独症的风险[25]。此外，有研究指出，使用Gesell发育量表进行评估，母亲妊娠期血压增高对儿童语言、社交、适应性、大运动、精细动作5个能区的发育商都有显著的负性影响[26]。

3.2儿童孤独症的围产期危险因素

早产、低出生体重、脐带绕颈、5分钟Apgar评分<7分、病理性黄疸、先天性畸形是儿童孤独症的危险因素。可能由于这些围产期危险因素容易影响儿童早期的脑发育，从而增加了儿童孤独症的患病风险[27]。受限于研究方法，这些因素本身存在一定的相关性[28]，接下来的研究应当继续深入探讨这些因素之间的关联性，以期找出儿童孤独症的独立危险因素。已有大量研究表明，男性儿童患孤独症的概率显著高于女性[29]。本研究结果显示，未进行母乳喂养是儿童孤独症的危险因素。已有Meta分析指出，母乳喂养是儿童孤独症的保护因素[30]。这可能与母乳中有益的营养成分和母乳的调节免疫功能等有关；另外，母乳喂养也是建立母婴早期依恋的有效方法，这对孤独症儿童的早期积极的神经发育刺激极为有利。在合并5篇文献后，本文研究发现，使用产钳分娩是儿童孤独症的保护因素。产钳分娩多用于第二产程延长或滞产的产妇，是一种较安全的分娩方式，并且可以减少产时并发症的发生率[31]。由于暂无相关文献支持两者的关系，且产钳助产可能会引起胎儿颅内出血等[32]，故不建议采用这种分娩方法来预防儿童孤独症。本研究是基于回顾性调查的Meta分析，因此仍需大量前瞻性研究加以验证结论。

综上所述，孕产妇应当做好全孕期的预防保健，以尽可能减少妊娠期和围产期危险因素的出现。除此之外，如果儿童和家庭暴露于上述危险因素，儿童保健机构应当予以重视，提高家长对儿童孤独症早期症状的敏感性，并密切关注儿童的神经心理发育轨迹。