血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤致气管狭窄1例并文献复习

牟干 周蜜 官莉 郭静明 高宝安

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma,AITL)是一种发病率较低的高度侵袭性淋巴瘤，亚洲和北美地区较少见，是西方和欧洲国家常见的T细胞淋巴瘤类型[1]。目前国内外以呼吸道症状为首发表现的AITL病例罕见，导致严重气管狭窄引起气道梗阻的病例尚未见报道。本文拟通过分享1例我院诊治的AITL致气管狭窄患者的病例资料，以期促进临床上对AITL的认识。

病例资料

患者，女，56岁。因“咽干、声嘶10天，呼吸困难3天”于2019年12月8日入住我院呼吸内科。患者就诊前10天因受凉后出现咽干、声嘶，咽喉部异物感，伴咳嗽，以干咳为主，四肢肌肉酸痛，自行泡服胖大海治疗，症状稍缓解；就诊前3天上述症状加重，伴呼吸困难，以吸气困难为主，遂就诊于当地诊所，诊断为“急性支气管炎”，给予阿莫西林口服后无效。遂至当地医院行颈部+胸部CT检查：气管上端管壁增厚，甲状腺低密度结节，颈部及右侧腋窝淋巴结增大增多，慢性支气管炎伴少许感染，支气管扩张，食管裂孔疝。支气管镜提示：声门稍充血水肿，声门下可见大量痰痂及脓性分泌物，气管上端黏膜肥厚肿胀，管腔明显狭窄。给予抗感染(哌拉西林他唑巴坦)、抗炎(甲泼尼龙)、雾化及对症治疗后疗效不佳，患者仍诉呼吸困难，遂转入我院，门诊以“气管狭窄”收住院。既往有窦性心动过速、心肌缺血病史5年，目前未口服药物治疗；有鼻息肉手术史；有过敏性紫癜病史。

入院查体：T 36.7℃，P 112次/分，R 21次/分，BP 123/73 mmHg，神志清楚，全身皮肤黏膜无黄染，颈软，双侧颈部、右侧腋窝触及多发肿大淋巴结，质软，无压痛，活动度尚可；呼吸规整，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音及哮鸣音，无胸膜摩擦音；心率112次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音；腹软，无压痛及反跳痛，腹部无包块，肝脾肋下未及；神经系统检查阴性。

辅助检查：WBC 6.33×109/L, RBC 4.51×1012/L, PLT 211×109/L, ESR 20 mm/H。RF 862.1IU/mL，LDH 293IU/L，免疫球蛋白A 4.24 g/L，免疫球蛋白M 10.10 g/L，α1球蛋白 3.6%，α2球蛋白 11.8%，补体C3 3.11 g/L。肺癌六项：鳞状细胞癌相关抗原 3.5 ng/mL，糖类抗原50 50.5 IU/mL，余正常。凝血四项、肝功一组、心肌酶二组、CRP、血脂一组(含血糖)、生化一组、NT-proBNP、PCT、甲状腺功能三项、呼吸道七联检等正常。肺部CT:气管上端管壁增厚，右肺中叶及左肺下叶支扩并感染，慢性支气管炎，右锁骨下、右侧腋窝及纵隔淋巴结增多，部分增大。浅表淋巴结彩超：双侧颈部多发异常肿大淋巴结(较大一枚位于右侧2.7×1.2 cm)，双侧腋窝(较大一枚位于右侧2.7×1.5 cm)、腹股沟区淋巴结可见(部分结构不清)。双下肢静脉、肝胆脾胰、心脏彩超，未见明显异常。予以抗感染(哌拉西林他唑巴坦)、平喘(多索茶碱)、化痰(盐酸溴己新)等对症治疗。12月9日在全麻下行电子支气管镜检查：气管上段重度狭窄，气管右主-中间支气管黏膜隆起；并行支架置入术+冷冻治疗术(见图1)。送检液基薄层细胞病理学检查，考虑为意义不明确的淋巴组织增生性病变，非霍奇金淋巴瘤不能排除；送检气管小组织活检，考虑非霍奇金B细胞淋巴瘤(见图2)。12月11日下呼吸道细菌培养提示大肠埃希菌，真菌培养(呼吸道标本)提示酵母样真菌生长，遂根据药敏试验将抗生素调整为头孢哌酮舒巴坦，并加用氟康唑抗真菌治疗。12月17日PET/CT检查提示全身多发淋巴结肿大伴代谢增高。骨髓细胞学检查：粒、红、巨三系增生尚可。12月25日行(右侧腋窝)淋巴结活检，病理提示非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(见图3)。免疫组化：CD3(+),CD21(+),CD20(+),Ki-67(-),CD10(-),BcL-2(+),Bcl-6(-),MUM1(+),c-myc(-),CD5(+),CD43(+),CD38(+),CD138(+),kappa(+),lambda(-),CyclinD1(-),CD23(FDC+),HGAL(-),SOX-11(-),CD4(+)>CD8(+),CXCL13(+),PD1(+)。分子病理结果:EBER-CISH(散在小细胞+)。至此，患者血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤诊断明确，于2020年01月02日行全麻下支架取出术+冷冻治疗+肺泡灌洗术。于2020年01月04日开始行CHOP方案化疗，后症状好转出院。预后有待进一步随访观察。

图1 支气管镜检查+支架置入术+冷冻治疗术

图2 气管组织活检

图3 腋窝淋巴结活检

讨 论

AITL是非霍奇金淋巴瘤的一个特殊类型，临床上较为少见，占非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的1%～2%，外周血T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL) 的15%～20%[1-2]。该病好发于60岁以上的老年人，无性别差异，目前无明确的危险因素或病因，其特点容易引起免疫缺陷，由于早期缺乏特征性的临床表现，超过80%的患者在诊断时已发展至中晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，预后较差，远期疗效不理想。AITL在我国发病率正呈逐年上升趋势[3]。

AITL临床表现各异，通常是全身多器官受累，结外受累常见，包括肝脏、脾脏、皮肤、肺和骨髓等。除无痛性淋巴结肿大、发热、皮疹、肝脾肿大外，还常伴有免疫功能紊乱，部分伴有盗汗、体重减轻等B症状[4]。AITL患者外周血白细胞增多伴淋巴细胞增多罕见，但流式细胞术可检测到异常T淋巴细胞的存在[1]。本例患者双侧颈部、双侧腋窝、腹股沟区淋巴结增多、无痛性肿大，RF阳性，ESR增快，LDH升高，免疫球蛋白升高，结合腋窝淋巴结活检及免疫组化结果，支持 AITL 诊断，与既往相关文献报道一致[5-6]。本例患者以“声嘶、呼吸困难”为首发症状，支气管镜下见气管上段明显狭窄，给予金属支架(16～40 mm)置入后，呼吸困难症状明显改善。对气道梗阻患者，既往主要通过气管插管、气管切开等手段来通畅气道，近十年来，呼吸介入技术飞速发展，可以通过各种气道支架来缓解呼吸困难症状，为后续治疗争取时间，而且在病情缓解后，患者的气道支架可以取出，对患者后期的生存无不良影响。

AITL 的典型组织病理学表现为淋巴结结构破坏，淋巴滤泡萎缩或消失，高内皮静脉呈明显的分支状增生和滤泡树突细胞呈“分支状”或“风吹状”增生，淋巴结内可见多形性的淋巴细胞，胞质透明，细胞核呈核圆形或卵圆形，可见核分裂像；可见嗜酸性粒细胞、小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和上皮样细胞等多种背景细胞；部分病例可见霍奇金淋巴瘤R-S样细胞[7]。免疫组化研究表明AITL的起源细胞是滤泡辅助T细胞(follicular helper T-cells，TFH)，基因表达谱研究也表明TFH与AITL细胞有遗传相似性[8]。因此，AITL具有与正常TFH相似的免疫表型，肿瘤细胞含CD4+、CD8-、T细胞受体(TCR)α/β，常表达CXCL13，CD10，BCL6，PD-1，ICOS或CD200，其中CD10 和CXCL13是诊断AITL较特异性的标志[9-10]，联合这些免疫标记物表达有助于明确诊断。本例患者病理组织学及免疫表型均符合上述特点，遗憾的是患者拒绝行TCRβ基因及IgH基因重排检测。AITL中常见的突变或易位基因有RHOA、TET2、IDH2、DNMT3A等，最近，CTLA4-CD28基因融合在高达60%的AITL病例中被检测到。据报道，伴CD28突变的AITL患者存活率通常低于非突变患者[1]。

尽管AITL具有独特的病理和临床特征，但治疗方法与其他外周T细胞淋巴瘤类似，目前国际上尚无统一的治疗方案[11]。传统CHOP方案仍是AITL的一线治疗，尽管该病对CHOP的反应率较高，但因为高复发率，仅给予CHOP方案治疗患者的远期疗效通常很差。改善预后的尝试方案包括在CHOP方案中联合其他化疗药物，如依托泊苷，以及通过自体造血干细胞移植巩固CHOP方案的诱导治疗。对于有条件的患者，异基因造血干细胞移植也是一种治疗方案。本例患者给予标准CHOP方案化疗后临床症状明显好转，但总体预后还有待继续随访。目前很多新型抗血管生成药物、免疫抑制剂、靶向药物以及新技术正在研发中[12]，这些新的研究成果终将为AITL患者带来新的治疗模式，使临床上能够更好地诊治这一恶性疾病。