ABO血型与心血管疾病的研究进展

唐博 武建英 朱吉海 钟浩

(1广元市第一人民医院心血管内科，四川 广元 628000；2青海大学附属医院心胸血管外科)

中国社会老龄化的逐渐加快，心血管疾病的发病率和死亡率已经占我国城市和农村人口的首位；心血管疾病的危险因素包括：高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、肥胖及加快的生活节奏导致的不良生活和饮食习惯〔1〕。ABO血型作为心血管疾病潜在危险因素被国内外许多文献报道。因ABO血型等位基因缺失从而编译为A(B)血型的亚型，其与抗A抗B不产生凝集反应或轻微反应，诸如此类的基因缺失可能对人体有利或有害〔2〕。在临床中已经发现许多基因的错译、缺失引发的临床疾病，如肥厚性心肌病因心肌肌球蛋白结合蛋白C的基因错译而致病〔3〕，目前肿瘤的基因检测和基因治疗已经得到了普遍认同。因此对不同疾病的分子免疫水平的相关研究是必要和可行的。

1 ABO血型的合成基础

ABO血型基因位于9号染色体，阅读框架主要位于6、7外显子。A、 B型基因的产物不同取决于 A、 B基因上的7个核苷酸，和不同的糖基转移酶；O型基因最常见为O1、O2型基因，编码产生无功能酶，其不能合成抗原。 红细胞表面抗原是糖脂上的鞘糖脂，相应的糖基通过对应糖基转移酶的作用被转运到前体 H物质，并连接在细胞膜上形成 A和 B抗原。岩藻糖基转移酶由H基因编码，其将岩藻糖与侧链残基连接，构成物质 H，由 A和 B抗原基因分别表达的产物 N-乙酰半乳糖和D半乳糖连接到 H抗原的糖基上，细胞膜表面所表达 A、 B抗原由 H物质转变而来，O型血的人群所表达抗原即为 H物质。研究报道，胃恶性肿瘤与血型存在相关性〔4〕。研究分析发现，A型血患者更容易诱发缺血性心脏病，发现B型血可能是增加冠心病的因素之一，而O型血中冠状动脉的狭窄和斑块的病变常常优于非O型血〔5，6〕。先天性心脏病的发病机制可能与细胞膜表面抗原的表达有关，但也有报道称两者之间无显著的相关性。动静脉疾病和血型的研究表明，与O型血相比，非O型血更容易发生静脉血栓形成和动脉硬化〔7〕。

2 ABO血型的分布规律

据报道，恶性肿瘤和血型抗原在基因编码水平上有相同的位点，并根据不同的血型来讨论肿瘤转移和预后等特征，但不同地区不同国家的血型分布规律存在一定差异，此分布规律可能与疾病区域发病率的高低存在相关性。分析了不同地区和不同种族的红细胞膜表面抗原的分布，结果显示血型分布存在差异，且有一定规律性。 如A型在欧洲人中最常见，尤其是A2型，在亚洲呈下降趋势，而中国的ABO血型分布特征如下：B型基因表达从北向西南逐渐下降，O型表达频率逐渐增加。可能是随着历史、食物和环境的逐渐变化，人类基因将逐步得到优化选择的结果。

3 ABO血型与急性冠脉综合征的关系

3.1急性冠脉综合征的诊断 急性冠脉综合征通常由高血压、血脂异常、糖尿病等多种危险因素长期作用，营养血管粥样斑块形成，因粥样斑块破裂导致急性血栓形成、斑块内出血或血管痉挛引发冠状动脉急剧狭窄使心肌组织缺血、心肌功能限制、伴随发生相应的机体损伤，如心肌梗死、心律失常、瓣膜关闭不全及心脏血流动力学变化等一系列临床表现，冠状动脉的急性闭塞作为临床上的急危重症，及时有效开通病变血管为首要目标〔8，9〕。除了对急性冠脉综合征的诊断和治疗进行充分研究以外，早期能够检测高发人群的危险因素对于预防也是极为重要的。临床除了通过影像学还可以通过医学检验技术观察患者血脂、血糖情况从而采取对高危因素群体早期干预。目前，更多的急性冠脉综合征的高危因素也逐渐被人们发现和认同，如抽烟、精神压力大和不规律的生活习惯等。ABO血型和心血管疾病的危险因素被人们普遍讨论并研究。

3.2ABO血型对急性冠脉综合征的研究进展 随着血型和疾病研究的逐步深入，国内外对血型和冠心病的发病率和预后进行了广泛的探讨。已经证实ABO血型与冠心病有相关性。大多数学者认为A型血是冠心病的独特危险因素。对红细胞膜抗原分布的统计分析发现，表达A和B抗原的人群比O抗原的人群有更高的冠心病发病率，A型和B型抗原患病者的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平较高，血脂的长期异常则会增加血管疾病的风险，血管性血友病因子(vWF)的增加可能是血栓形成的内在诱发因素。 ABO基因位点也为LDL-C代谢及炎性生物标志物的基因位点之一，因此可能影响胆固醇及糖类物质代谢〔10〕。 研究表明除 O型血可降低冠心病发病率，AB型血也有降低冠心病发病风险的积极意义〔11，12〕。最近(GWAS)分析了 ABO血型系统的基因是血栓形成、心肌梗死和心肌炎的同一位点〔13，14〕。临床冠心病的发病通常是由多种因素引起，血脂是冠心病和ABO血型主要危险因素和独特的检测因素。急性冠脉综合征的发病率与A型抗原有较高的血脂水平有关，而TC的显著上升起着重要的中介诱导作用。vWF在A和B型血人群体中的表达高于O型抗原群体，vWF的表达值越高，血管内血栓形成的风险也会随之增加，易发生急性心肌梗死，其表达的高低与预后也存在相关。 染色体9q34除表达 A、 B、 H抗原外，也是胆固醇调节平衡基因 ABCA2的共同位点，其可能导致高TC的原因之一。研究报道体内红细胞 A或 B型抗原人群的冠心病发病和心肌梗死风险及其预后有相关性，且A和 B抗原组的冠状动脉3支血管病变显著高于 O抗原组，通过模型分析得出血型与心肌梗死并非由超敏C反应蛋白(hsCRP)及血脂参数(TC、 LDL-C、脂蛋白α)介导〔15，16〕。Omidi等〔17〕认为 O型抗原组患心血管疾病较 A、 B抗原组人群的发病率高且冠状动脉累计情况更重，与研究〔15，16〕结果相反。根据 Li等〔18〕研究对血浆前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(PCSK9)水平进行测验，表明PCSK9与TC、LDL、非高密度脂蛋白胆固醇(nHDL-C)和载脂蛋白(APO)B呈正相关，PCSK9水平对心脏及其血管疾病的发病风险有重要决定作用，ABO血型是影响血浆 PCSK9水平因素之一，且 PCSK9的水平是由TC、 LDL或 NHDL-C水平介导的，因此PCSK9水平与预后相关。综上，虽然不同地区和不同民族的结果存在差异，但大部分研究分析得出的结论为ABO血型系统与急性冠脉综合征和心肌梗死的发生和预后有关，急性冠脉综合征的发病原因可能是编码血型的基因片段也同时参与血脂等诸多危险因素的调节。 目前，国内外的研究大多是基于统计，其相应的机制尚未研究明确，对其进行分子生物学和免疫学研究的机构和组织相对较少，虽然部分学术机构通过统计和基因研究表明ABO血型可能和心血管疾病存在联系，但是科学的实验有可复性，因此ABO血型和缺血性心脏病的关系需待时间和科学的检验。

4 ABO血型与先天性心脏病(CHD)

4.1CHD的诱因 CHD是胚胎发育过程中心脏和大血管的结构缺陷。CHD发病原因尚不完全清楚，目前研究认为可能和基因遗传如单基因突变、多基因突变、染色体变异和孕期吸烟、饮酒、服药等多种环境因素有关〔19，20〕。

4.2CHD和ABO血型的关系 有研究先后对血型和CHD存在的规律进行分析，大多文献给出的结论一致，但也有研究表示其发病和血型不相关。如对CHD发病机制的研究认为是多种因素影响基因表达，延缓或阻止正常胚胎结构的发育，如有相关报道认为NKX2-5突变可导致CHD的发生，CHD是一种常见的遗传病〔21〕。Gelb等〔22〕认为血缘关系将增加心血管疾病的发病人群。近些年来部分国内外文献认为ABO血型的合成过程和CHD的发病有关，并对其进行了大量统计学描述和研究。其中大多文献认为A、B抗原组人群CHD发病远超O型抗原人群，A型或AB型人群患CHD的风险较高，但表达O、B型发病人数相对前者偏低。如张松丽等〔23〕通过统计分析得出A型血较非A型血更易患心室间隔缺损，对红细胞表面不存在A或B型抗原人群得出无统计学意义，认为红细胞膜ABO血型可能是CHD发病因素之一。研究认为B型和O型CHD发病率较低，A型和AB型血人群发病率较高，认为血型的遗传性与常染色体有关，这可能是CHD遗传规律之一〔24，25〕。也有学者认为二者无相关性〔26〕。目前，其发病机制可能与基因突变和环境因素导致，ABO血型与先天结构性心血管病的报道并不一致，相关文献报道有限，欠缺进一步生物分子医学和遗传学的研究。

5 ABO血型与血栓性疾病

5.1血栓性疾病的定义 血栓性疾病指动脉或静脉的密闭管腔内因血液凝固引发血栓形成或血栓栓塞从而使组织器官供血不足导致缺血缺氧；血液回流障碍导致组织肿胀和器官瘀血引起病理生理改变〔27，28〕。 临床血栓性疾病多发生于回流不畅或长期吸烟、缺氧等危险因素诱导下使血液黏稠引发血栓形成。血栓危险3个因素包括血流速度、血管内膜的损伤、凝血与抗凝机制紊乱，3者为血栓形成内部原因。 外部因素包括静脉解剖畸形或受压、长期卧床、高龄、吸烟、受凉人群患者都可诱发血栓形成或血管病变。 多数患者有术后长期卧床、吸烟或肿瘤性疾病，但并不是所有手术、高龄、吸烟及肿瘤患者都会诱发动静脉血管疾病。

5.2ABO血型与血栓性疾病的关系 相关研究报道认为ABO血型与血栓形成有分布相关性。大多学者通过统计学方法及临床研究也先后证实了血型与血栓形成存在相关性，认为 B抗原人群的检出率和发病率高于其他血型人群，是其独立危险因素。 根据段曼等〔29〕报道认为非 O型血诱发血栓形成较O型人群风险明显，且 B型和 AB型血栓发病率较正常人群高，A型血的检测率较正常人无明显差异性，O型血检出则低于正常人群。Clark等〔30〕认为 vWF的分泌水平及FⅢ因子是深静脉血栓形成(DVT)的独立发病因素，并就静脉血栓患者及健康人群行基因检测，结果显示，A和B抗原患者的平均vWF水平约为1 339 U/L，而O型血液中vWF的平均水平约为900 U/L，其vWF差异可导致血栓形成。与此同时ABO血型也可能会影响vWF的分泌水平及vWF在血液中的清除率，vWF的水平的高低可能与血栓形成存在相关性，不同血型或居住环境的改变，其体内vWF基因表达水平也不相同〔31〕。ABO血型和血栓疾病可能存在相关，但尚需扩大数据样本量，加强基因水平反复研究分析。

综上，ABO血型与心血管疾病的相关性，随着生物免疫医学的进步与发展，逐渐获得专家学者重视。血型在不同国家和地区存在不同的分布规律，对血型和心血管疾病基因研究的逐渐深入，了解血型同位基因合成的蛋白分子机制，可以更有利于对心血管疾病的进一步认识。ABO血型的基因可能不仅作为血型抗原的合成，同时也参与体内的病理或生理的调节。如癌症患者的基因检测和靶向治疗已经在临床上得到广泛认可和应用。通过研究血型抗原和心血管疾病的规律，确定疾病基因编码位点与血型抗原合成机制的相关性，并对其研究。了解其分子机制可更好地为疾病诊断和干预提供基础。 从基因水平研究疾病发生和发展机制，也是当前和未来医学疾病诊断和治疗的前景。充分认识心血管疾病的基因有助于创新诊断和治疗的新概念和新方法。