二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的研究进展

谭志强，何立，江妍霞

糖尿病是一种以长期高血糖为特征的代谢性疾病，症状通常包括尿频、口渴和食欲增加。如果不及时治疗，糖尿病会引起多种并发症，其中急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态或死亡；严重的长期并发症包括心血管疾病、卒中、慢性肾脏病、足部溃疡、神经损伤、眼睛损伤和认知障碍［1］。二甲双胍是常用的降糖药，临床上主要用于2型糖尿病的治疗，其主要通过抑制肝脏中的胰高血糖素实现血糖降低［2］。二甲双胍有独特的优势：减轻体质量，保护心脑血管，降低三酰甘油和总胆固醇，价格便宜，不良反应极少［3］。自1995年二甲双胍被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2型糖尿病治疗以来，其因安全稳定的降糖效果及心血管保护作用而受到内分泌专家的青睐，并已成为2型糖尿病患者的一线治疗药物。二甲双胍能降低2型糖尿病患者的癌症发病率的观点最早由EWANS等［4］在2005年提出，目前研究证实，二甲双胍不仅能够使糖尿病患者多种肿瘤的发生率降低，而且还能使其预后得到改善［5］。本文就二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤的分子机制进行综述。

1 二甲双胍抗肿瘤相关分子机制

与注射胰岛素或服用其他糖尿病治疗药物相比，服用二甲双胍的获益更大，并且二甲双胍降低糖尿病患者肿瘤发生率的作用与其剂量呈正相关［6］。进一步研究表明，二甲双胍不仅有抑制肿瘤细胞增殖的作用，还能诱导其凋亡及周期阻滞，在体内、体外均能发挥直接的抗肿瘤作用［7］，提示二甲双胍有可能为肿瘤的治疗提供了一个新的辅助治疗选择。但目前二甲双胍抗肿瘤机制尚不十分明确，比较认可的观点为二甲双胍通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路和微小RNA（miRNA）发挥抗肿瘤作用［8］。AMPK通路是细胞能量代谢的重要途径，二甲双胍通过激活AMPK使三磷腺苷（ATP）消耗减少而生成增加，导致肿瘤细胞的合成受抑制，从而发挥抗肿瘤作用［9］。miRNA是内源性非编码RNA，在细胞生长发育、分化及细胞周期、细胞凋亡等许多重要的细胞活动过程具有重要的作用［10］。研究发现miRNA在许多肿瘤性疾病中均出现异常表达，并可作为肿瘤抑制因子或者肿瘤促进因子而在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。二甲双胍可以通过调控多种miRNA使肿瘤细胞的增殖受到抑制、侵袭性降低并抑制上皮间质转化（EMT）以及促进肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的目的，如胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌等［11-14］。

2 二甲双胍抗食管癌的相关分子机制

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤，近些年其在我国的发病率不断升高，5年生存率出现下降趋势［15］。目前无论是手术还是放化疗治疗食管癌的临床效果及患者预后均不能令人满意，尽管目前有一些新药物（包括靶向药）应用于食管癌的治疗，但多数患者在完全缓解后出现其他部位的转移，预后依然较差。近期大量流行病学研究数据显示，二甲双胍能够有效减少多种实体肿瘤的发生、侵袭和转移［16］。LI等［15］用大鼠进行食管癌的体外实验，先诱导大鼠患上食管癌，再使用二甲双胍对其进行治疗，结果表明二甲双胍可以抑制食管癌细胞的生长且呈剂量依赖性，可以使肿瘤细胞周期停滞和促进肿瘤细胞凋亡。HONJO等［17］研究证明，因二甲双胍靶向肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），所以二甲双胍对食管肿瘤细胞的生长有抑制作用并且能够使食管肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶（5-Fu）的敏感性增强。

胰岛素或胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）是食管癌细胞的重要生长因子。IGF与其受体结合后可以激活下游的PI3K/ATM/mTOR信号通路并促进食管癌细胞的增殖，而二甲双胍能抑制食管癌细胞IGF受体（IGF-IR）的表达，减少IGF-IR/PI3K/ATM/mTOR信号通路的激活，从而发挥抗食管癌作用［18-19］。有部分研究者致力于在肿瘤特有属性框架下对二甲双胍的多层面作用进行研究，发现二甲双胍在抑制肿瘤转移方面具有突出作用，不仅可以降低肿瘤细胞的侵袭性、调节肿瘤细胞的周期，还可以促进肿瘤细胞的凋亡［20-23］。二甲双胍主要通过降低细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶的表达而发挥抑制食管癌细胞转移的作用［24］。此外，对食管癌细胞系的研究表明，二甲双胍能通过下调miR-497而抑制miR-497/PELP1轴，抑制肿瘤形成并减弱肿瘤细胞迁移和侵袭的能力［18］。在一项基于瑞典糖尿病人群的队列研究中，与未使用二甲双胍者相比，使用二甲双胍者患食管癌的风险总体降低〔HR=0.68，95%CI（0.54，0.85）〕［25］，由此可见，二甲双胍能延缓食管癌的发展进程，降低食管癌发生率。

3 二甲双胍抗胃肠癌的相关分子机制

胃肠癌是发生于消化道的恶性肿瘤，也是全球主要的癌症相关致死性疾病。2015年我国胃癌及结直肠癌新增病例数量分别约为67.91万及37.63万［26］。虽然传统的治疗策略（手术切除病灶、术后化疗及辅助治疗）能一定程度地延长胃肠癌患者的生存期，但是仍然可能出现并发症、复发或肿瘤转移等情况，不能完全治愈，而新的技术以及药物用于治疗胃肠癌仍需进一步探索和研究。

体外实验已证实，二甲双胍能有效抑制胃癌细胞的生长，并且这种抑制作用呈剂量依赖性［27］。二甲双胍可以使肿瘤细胞周期停滞，促进肿瘤细胞凋亡［28］，不仅如此，二甲双胍还能够抑制胃癌细胞的侵袭和转移，有研究发现与未应用二甲双胍者相比，应用二甲双胍患者血清培养出的胃癌细胞的侵袭能力明显被破坏［29］。胃癌的发病涉及mTOR的激活，抑制mTOR信号通路可以达到抑制胃癌的效果。HAN等［30］研究了二甲双胍对胃癌细胞及正常胃细胞凋亡情况的影响，发现二甲双胍主要通过AMPK/mTOR信号通路抑制生存素的表达来诱导人胃癌细胞的凋亡，同时在二甲双胍作用下胃癌细胞表现出剂量依赖性mTOR信号通路的减弱。随后在小鼠体内模型中同样证实，使用二甲双胍后肿瘤组织中mTOR信号通路被明显抑制，肿瘤体积变小［31］。

目前胃癌的治疗手段仍然有限，因此胃癌的预防具有极其重要的意义。胃癌的危险因素有很多，其中幽门螺杆菌感染是重要危险因素之一，根除幽门螺杆菌可以有效预防胃癌的发生。有研究纳入行幽门螺杆菌根除治疗的糖尿病患者（随访病例数为7 266例，中位随访年限为7.1年），其中仅37例发生胃癌，表明使用二甲双胍能够显著降低胃癌发生率〔调整后的 HR=0.49，95%CI（0.24，0.98）〕［32］。KIM 等［33］进行的队列研究显示，与不使用二甲双胍治疗的糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的糖尿病患者胃癌发生率低，表明二甲双胍可降低胃癌的发生风险，同时二甲双胍的用药持续时间与胃癌发生风险的降低呈正相关。最近一项荟萃分析结果显示，服用二甲双胍可以使胃癌发生风险降低24%［34］。

结直肠癌是全世界第三高发的恶性肿瘤，随着我国经济水平与人均寿命的提高，我国居民的结直肠癌发病率也呈现上升态势。WANG等［35-36］发现结直肠癌的EMT现象与肿瘤的进展相关，而这一转化过程可以被二甲双胍抑制，预示着2型糖尿病合并结直肠癌患者使用二甲双胍可以获得更好的生存预后。近年发现的结直肠癌中二甲双胍的作用机制还包括激活Wnt、Notch、TGF、JAK-STAT等多种信号通路［36］。同时二甲双胍在结直肠癌相关临床试验中多显示出积极的结果。早在2005年，EVANS等［4］通过对11 876例新发糖尿病患者进行回顾性分析发现，与未服用二甲双胍的患者相比，服用二甲双胍的患者肠癌的发生风险低。随后许多学者不断深入研究，一项纳入11项研究的荟萃分析结果显示，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者结直肠癌的发生率降低25%［38］。HOSONO等［39］研究结果显示，26例结直肠癌患者连续每天服用250 mg的二甲双胍后异常隐窝病灶明显减少。MIRANDA等［40］进行的研究共纳入50例难治性转移性结直肠癌患者，联合使用二甲双胍（850 mg，2次/d）和5-FU治疗，主要观察终点是8周时肿瘤控制率，结果显示患者中位总生存期（overall survival，OS）为7.9个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为1.8个月，8周时达到肿瘤控制者11例（22%）；达到肿瘤控制的11例患者中位OS为16.2个月，而且肥胖患者获益更加明显。以上数据证实使用二甲双胍治疗难治性晚期结直肠癌患者具有一定的潜在治疗活性，即二甲双胍在治疗糖尿病的同时具有治疗结直肠癌的作用。

4 二甲双胍抗胰腺癌的相关分子机制

胰腺癌是一种恶性肿瘤，已成为第二大致死性肿瘤，仅次于肺癌［41］。对胰腺癌的探索研究发现，二甲双胍能通过增加miR-34a的表达而引起其靶蛋白Notch、Slug和Snail的表达量降低，从而抑制胰腺癌细胞EMT［42］。同时肿瘤的生长需要丰富的血供，这就依赖肿瘤新生血管的形成，而血管内皮生长因子（VEGF）是目前已知的血管新生促进因子中作用最强的。LI等［43］通过对胰腺癌细胞系进行研究发现，二甲双胍能抑制肿瘤的血管生成，其作用机制是上调miR-140-5p并使其靶向基因VEGF表达量降低，进而实现抑制肿瘤血管生成的作用。

回顾性病例对照研究发现，二甲双胍可降低2型糖尿病患者胰腺癌的发生率以及改善患者预后［44-45］。一项关于胰腺癌伴发糖尿病的研究共纳入1 916例患者，其中接受二甲双胍治疗的患者1 098例（57.3%），接受其他降糖药物治疗的患者818例（42.7%），结果显示使用二甲双胍治疗者和未使用二甲双胍治疗者平均生存期分别为5.5个月和4.2个月；在校正多项混杂因素后，使用二甲双胍治疗者与未使用二甲双胍治疗者相比，死亡风险降低12%，表明二甲双胍的使用与提高胰腺癌患者的生存时间有关［45］。对于胰腺神经内分泌癌患者，二甲双胍也有同样显著的保护作用。一项针对晚期胰腺神经内分泌癌的研究共纳入445例患者，结果显示，伴发糖尿病的患者中位PFS（32.0个月）显著长于无糖尿病患者（15.1个月）〔调整后的HR=0.63，95%CI（0.50，0.90），P=0.000 2〕［46］。

5 二甲双胍抗肝癌的相关分子机制

肝癌是一种恶性度非常高的恶性肿瘤，目前其确切的发病机制并不完全清楚。研究表明2型糖尿病可以使肝癌的发生风险增加2～3倍［47-49］。脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）是联系脂质合成与肿瘤发生的重要纽带，目前已被认定是一种癌基因，是不良预后的分子标志物［50］。恶性肿瘤增殖和代谢旺盛，脂质合成代谢快［51］，因此抑制或降低FASN的表达或可以成为一种新的治疗癌症的方法。目前研究发现通过延长二甲双胍的作用时间或增加其药物浓度可以降低FASN蛋白的表达，从而减少肝癌细胞的增殖［52-53］，其机制在于二甲双胍使HepG2细胞中的AMPK激活、抑制mTOR途径，从而降低FASN蛋白表达［54］。此外，二甲双胍还能诱导和改变与抗肿瘤机制相关的miRNAs的表达。在肝癌细胞中，二甲双胍通过激活AMPK通路而下调mTOR复合体和IGF-1/Akt通路，导致p53介导的细胞周期停滞，降低miR-23a，并减少肝癌细胞中cyclin D1和cyclin E的生成来抑制肝癌细胞的增殖［55-56］，但二甲双胍对癌细胞miRNA的作用是直接作用还是通过AMPK通路介导，尚待进一步研究证实。SINGH等［57］进行的荟萃分析结果显示，与未使用二甲双胍治疗者相比，二甲双胍可使2型糖尿病患者肝癌发生率减少50%，提示二甲双胍可有效降低肝癌发生率。

6 结语

多数流行病学研究表明二甲双胍能有效抑制多种恶性肿瘤的发生和发展，并且有一定的治疗和改善预后的作用。此外，细胞和动物实验表明二甲双胍不仅能抑制肿瘤细胞增殖还能杀伤肿瘤细胞。因此，二甲双胍有成为抗癌药物或者辅助抗癌药物的潜力。目前临床试验已经证实二甲双胍可以有效延长多种消化道肿瘤（如食管癌、胃肠癌和胰腺癌）伴糖尿病患者的生存期；但是，二甲双胍对非糖尿病肿瘤患者是否具有同样的疗效，如果也有疗效，那么最合适的剂量是多少，这些仍需进一步探索。虽然关于二甲双胍的抗肿瘤机制研究仍然存在许多的不确定性，但随着科研水平的不断提高，对二甲双胍的抗肿瘤机制以及疗效进行更深入透彻的分析后，将来二甲双胍很有可能为消化系统肿瘤的治疗开辟新的天地。

作者贡献：谭志强进行文章的构思与设计，文献/资料整理，撰写论文；何立进行文献/资料收集；江妍霞进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。