2型糖尿病与慢性牙周炎关联机制的研究进展*

胡琮佼 综述，罗礼君 审校

(同济大学附属口腔医院牙周病科,上海 200072)

慢性牙周炎是一种以菌斑为始动因子的多因素感染性疾病，其发生、发展与全身疾病有着双向关系，其中关于2型糖尿病与牙周炎相互作用的研究已超过50年[1]，血糖未控制或控制不佳的患者更易罹患重度牙周炎[2]。完善的牙周基础治疗不仅可改善牙龈临床检测指标，还可显著降低患者血糖水平[3]。众多学者长期致力于糖尿病与牙周炎关联作用的研究，但二者之间的关联机制目前尚无一致性结论。现将2型糖尿病高糖状态下微生物、炎性细胞因子、晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGE)、微小RNA(micro RNA，miRNA)等的改变对慢性牙周炎的影响，以及牙周基础治疗对糖尿病血糖控制的影响综述如下。

1 2型糖尿病对慢性牙周炎的影响

1.1 微生物因素

牙周炎的始动因子为菌斑，其中龈下菌斑数量的增加或毒力的增强与牙槽骨快速破坏密切相关。龈下菌斑主要由6个主要微生物复合体组成，其中红色复合体——牙龈卟啉单胞菌、福赛坦菌、齿垢密螺旋体与牙周炎紧密相关。而2型糖尿病患者小血管病变可引起局部组织缺氧，有利于厌氧菌繁殖，从而可影响菌斑微生物的总负荷和丰度[4]。

曾有学者提出，糖尿病对牙周微生物菌群组成无显著影响，且糖尿病患者血糖水平对龈下菌斑的组成也无显著影响[5-6]。但随着细胞生物检测技术的发展，有学者通过16SrRNA测序发现，糖尿病与牙周菌斑组成之间可能存在关联性。CASARIN等[7]检测了未控制血糖[糖化血红蛋白(HbA1c)>8.00%]的2型糖尿病患者(糖尿病组)与无糖尿病的广泛型重度慢性牙周炎患者(对照组)牙周袋探诊深度(probing depth,PD)>5 mm的位点的龈下菌斑组成，结果显示，糖尿病组患者杆菌属、奈瑟菌属、放线菌属、梭杆菌属等10个菌属的丰度均明显高于对照组，具核梭杆菌、小韦荣球菌、侵蚀艾肯菌、殊异韦荣菌的检出率均明显高于对照组。GANESAN等[8]则发现，糖尿病组患者菌群根据HbA1c水平[前期糖尿病(<6.50%)、糖尿病(6.50%～10.00%)、未控制的糖尿病(>10.00%)]不同存在明显聚集性，随着血糖升高，牙周健康患者卟啉单胞菌属、普氏菌属弯曲杆菌属、梭菌属丰度均明显升高；相较于血糖正常的牙周炎患者，未控制的糖尿病则可导致口腔菌群多样性降低以及低水平的厌氧菌和高水平的兼性菌。同时一些基于聚合酶链反应技术的研究也发现了2型糖尿病患者龈下菌斑微生物组成的改变。MIRANDA等[9]发现，在HbA1c≥8.00%组中PD≥5 mm的位点具核梭杆菌的平均总量明显高于PD<5 mm者，且福赛坦氏菌、具核梭杆菌、缠结优杆菌、微小微单胞菌的检出频率均更高。SHI等[10]通过宏基因组测序发现，2型糖尿病组患者相较于健康人群中橙色复合体丰度高于红色复合体，提示糖尿病患者的龈下菌群处于高致病状态，更易患牙周炎；而当牙周出现炎症后糖尿病患者龈下菌斑中红色及橙色复合体丰度低于健康人群，可见2型糖尿病患者对牙周致病菌的抵抗力更低，只有在更少细菌的存在下才能维持牙周健康。

以上研究结果大多支持2型糖尿病患者龈下菌斑中红色及橙色复合体致病菌分布及数量有所增加，不过目前对糖尿病与牙周微生物失调间的关系仍无一致结论，需要更多研究。

1.2 炎性细胞因子因素

牙周组织炎症是由细菌所触发的，当机体无法对菌斑感染所引起的免疫反应进行针对性应答时组织破坏即开始。高血糖状态可在感染牙周组织中引发超炎性反应，从而加重牙周组织的破坏。

目前，众多研究证实，糖尿病牙周炎患者龈沟液中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平均增高，加速了牙周组织的破坏。GARCA-HERNNDEZ等[11]发现，伴2型糖尿病的慢性牙周炎患者牙龈上皮细胞IL-1β水平显著增高，同时激活NLRP3信号通路，引起牙周组织的进一步破坏。DUARTE等[12]研究表明，未控制血糖(HbA1c>7.50%)的2型糖尿病患者健康或慢性牙周炎位点龈沟液IL-6、TNF-α显著高于无糖尿病患者。

近年来，许多研究在进一步明确TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、C反应蛋白等促炎性细胞因子对糖尿病牙周炎的影响的同时，还提出了脂肪细胞因子，如脂联素、瘦素、抵抗素等对糖代谢和牙周组织破坏的作用[13-17]。WU等[14]使用脂联素受体拮抗剂治疗糖尿病慢性牙周炎小鼠后发现，其可显著降低血糖，减少破骨细胞数量及骨破坏程度，同时还能降低牙龈组织IL-6及其他促炎性细胞因子的产生。瘦素则可抑制牙周膜细胞的再生能力[15]，接受牙周基础治疗的2型糖尿病慢性牙周炎患者血清瘦素水平降低[16]。JOSHI等[17]则发现，2型糖尿病慢性牙周炎患者龈沟液抵抗素水平显著高于单纯龈炎组，且与HbA1c水平呈正相关，当完成牙周基础治疗后二者抵抗素均明显下降，推测其可作为伴2型糖尿病慢性牙周炎的潜在炎症标志物。

此外，其他炎症相关因子，如P物质(Substance P)、诱生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)等也与糖尿病牙周组织破坏有关。Substance P是一种与疼痛相关的神经肽，有研究表明，当发生牙周炎时龈沟液及血清中皆可发现其水平增高，并且与牙槽骨吸收破坏呈相关[18]。血糖控制不佳的慢性牙周炎患者，尤其在附着丧失严重位点中，Substance P水平明显高于健康位点及血糖控制良好的患者[19]。iNOS虽然在糖尿病慢性牙周炎患者中表达较高，但尚未发现其与单纯糖尿病或单纯慢性牙周炎之间存在明显差异[20-21]。

1.3 AGE

高血糖状态可促使AGE不可逆地形成，从而直接产生促炎及促氧化作用。当AGE与其受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)结合，会影响细胞表型及功能，加重炎症和氧化应激反应，而进一步促进AGE的形成，妨碍组织愈合[22]。有研究表明，伴2型糖尿病牙周炎大鼠的患牙牙龈组织内皮细胞RAGE表达增加[23]；同时小鼠糖尿病牙周炎模型研究发现，阻断RAGE可减轻炎性反应，促进组织愈合[24]，牙龈组织IL-6、TNF-α、基质金属蛋白酶等炎性因子水平下降[25]。NOTSU等[26]研究人类间充质干细胞发现，AGE可通过提高转化生长因子-β表达从而抑制成骨细胞分化，后续又进一步证实，AGE3可促使细胞凋亡，降低骨样细胞中核因子κB配体的受体激活[27]。AGE还可与Toll样受体相互作用。有研究表明，Toll样受体2、4、9在糖尿病牙周炎患者中的表达高于单纯牙周炎患者[28]，Toll样受体4会对RAGE产生类似促炎的反应[29]。同时RAGE也是重要的晚期炎性介质——高迁移率蛋白B1(high mobility group protein 1,HMGB1)的主要受体。有研究表明，在糖尿病伴发牙周炎的大鼠模型中HMGB1、RAGE表达均明显高于单纯牙周炎或糖尿病大鼠，牙周破坏最重，TNF-α表达最高，提示HMGB1/RAGE信号轴是糖尿病伴发牙周炎的重要炎症通路中的一环[30]。

1.4 miRNA

miRNA是一组非编码的小RNA，通过转录后修饰调节目的基因的表达。POY等[31]首先确认了miRNA在2型糖尿病中的作用，即miR-375可调控胰岛素分泌。同时也有研究表明，血浆miRNA的组成与2型糖尿病HbA1c相关[32]。此后有研究进一步证实：(1)miRNA可通过影响核因子κB受体激活剂(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL)诱导的破骨作用调节骨代谢[33]；(2)在牙龈成纤维细胞及牙周膜细胞中miRNA可调节RANKL和炎性介质[33]；(3)miRNA在控制高反应性氧化和抗氧化物种之间的细胞氧化还原稳态中发挥作用，其水平变化会导致细胞持续氧化应激，最终导致疾病的发生[34]。虽然以上研究在一定程度上指出了miRNA在糖尿病和牙周炎关联机制中的可能作用，但仍需更多的深入研究阐明其中的机制。

2 慢性牙周炎对2型糖尿病的影响

2.1 慢性牙周炎对糖代谢的影响

牙周病与全身健康和疾病有着双向关系，目前，虽然有不少临床研究证实重度或未控制的牙周炎可导致血糖控制不佳，同时诱发心血管疾病、肾病等其他并发症[35]；但有关慢性牙周炎对糖尿病影响作用的生物学机制研究却较为有限，且尚无一致性结论。BASTOS等[36]发现，牙周炎症状态下可导致脂质过氧化反应增高，从而加重糖尿病患者炎症及炎性因子分泌。BLASCO-BAQUE等[37]则提出，牙周炎可能是通过损伤局部适应性免疫应答而导致胰岛素抵抗。

2.2 牙周基础治疗对血糖控制的影响

牙周治疗不仅能阻断牙周疾病的发展、保留患牙，更能在长期达到有效控制牙周感染、消除可能引起与全身健康有关的危险因素。为确保患者在牙周治疗过程中的安全，医师需要根据患者不同血糖控制情况及健康状况制定牙周治疗计划，当血糖小于或等于7 mmol/L时治疗方法与健康者相同，注意减轻患者焦虑，操作轻柔；当空腹血糖大于11.4 mmol/L时建议仅给予对症处理，常规牙周治疗需待血糖控制后再进行[38]。

牙周治疗可通过降低循环中的细菌和细菌抗原，以及TNF-α、C反应蛋白水平达到减轻全身系统的炎症状态，从而改善胰岛素信号传递及胰岛素抵抗[39]。金丹等[40]研究了70例伴2型糖尿病牙周炎患者牙周基础治疗后3个月发现，HbA1c、瘦素、TNF-α改善水平明显优于仅行口腔卫生宣教的对照组，其中HbA1c降低可达(0.65±0.07)%。MADIANOS等[41]则发现，结合抗菌光动力疗法的基础治疗后1个月TGF-β、TNF-α、IL1-β均有所下降，治疗后3个月HbA1c仍明显降低。有研究表明，牙周基础治疗后3～4个月HbA1c可降低0.27%～1.03%，治疗后6个月最多降低可达1.18%[42]。此外，有研究表明，牙周基础治疗后可降低伴2型糖尿病牙周炎患者血小板计数、红细胞等相关指标，从而降低发生糖尿病血管并发症的风险[43]；大鼠模型研究也发现，接受牙周治疗后1周血清IL-6水平逐渐下降，且颈动脉血管壁无明显增厚，有助于改善血管病变[44]。

3 小 结

2型糖尿病的高糖状态可改变龈沟液内的微环境，炎性细胞因子及脂肪细胞因子水平的改变会加速牙周疾病的发生、发展，高糖状态下龈下菌斑微生物的组成也同样发生变化，不过目前对糖尿病与牙周微生物失调间的关系尚无一致结论。而糖尿病患者在接受完善牙周治疗后可有效控制糖代谢，因此，糖尿病和牙周炎之间的关联机制值得所有内科医师与口腔科医师的进一步研究探讨，以期为这2种疾病的预防及治疗提供更全面的理论依据。