婴儿期局灶性癫痫的药物治疗反应分析

廖 双，钟雪飞

(重庆医科大学附属儿童医院/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室：1.神经内科；2.儿科药学杂志编辑部 400014)

一项流行病学研究显示，从新生儿至2岁前婴儿期的癫痫患病率为70.1/10万,远高于其他年龄群体[1]，其中发作形式以局灶性发作或局灶进展成全面性发作为主[2]。目前，仅有左乙拉西坦(LEV)于2015年被国际抗癫痫联盟(ILAE)推荐为治疗婴儿期局灶性癫痫的一线用药。虽然奥卡西平(OXC)也已经被证实为儿童期局灶性癫痫的一线用药(A级证据)[3]，丙戊酸钠(VPA)及妥吡酯(TPM)等也有用于儿童局灶性癫痫治疗的报道，但婴儿期(<2岁)局灶性癫痫的抗癫痫药物(AEDs)治疗选择及相关的影响因素仍有待进一步研究。由于儿童期癫痫病因及癫痫综合征存在较大的异质性，且基于药物安全性考虑，目前难以在婴儿期开展癫痫药物治疗反应的高质量随机对照试验(RCT)研究。因此，本研究回顾性随访25例婴儿期局灶性癫痫患儿的药物治疗反应及相关影响因素，为提高AEDs的应答率及改善患儿预后提供临床数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年12月至2017年7月在本院神经内科住院并由视频脑电图证实的婴儿期局灶性癫痫患儿25例，随访时间至少18个月。纳入标准：年龄为1～<24个月；视频脑电图捕捉到局灶起源的发作期同步脑电图改变；纳入前未使用其他任何AEDs。排除标准：依从性差者；随访时间小于12个月者；所选AEDs与后续确认癫痫综合征存在禁忌者。本研究经过本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

收集纳入研究对象的一般人口学数据，包括性别、起病年龄、家族史等。总结患儿的癫痫综合征、病因、放电起始部位、药物治疗反应及安全性。在AEDs滴定至足量后维持12个月无发作，认定为治疗有效，即存在药物应答[4]。本研究中使用的LEV、OXC、VPA、TPM的目标滴定剂量分别为40～50 mg·kg-1·d-1、35～45 mg·kg-1·d-1、25～30 mg·kg-1·d-1、5～8 mg·kg-1·d-1。

1.3 统计学处理

数据采用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计数资料以率表示，两两比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患儿基线资料及临床表现

25例患儿起病年龄中位数为6.38个月(1～15个月)；男14例，女11例，男女比例为1.27∶1.00。其中，10例诊断为良性(非)家族性婴儿癫痫，13例诊断为癫痫脑病(包括2例婴儿痉挛症)，另外2例为无法归类癫痫患者。发作期放电起源部位以颞区居多(36.00%，9/25)，其次是枕区和额区，各占5例(20.00%)。整个队列一共使用了6种AEDs，其中以LEV使用率最高(37.50%，21/56)，其次为OXC(17.86%，10/56)和VPA(16.07%，9/56)。随访时间中位数为38.40个月(18～60个月)。发作类型以局灶性强直或局灶性阵挛最常见，表现为眨眼、嘴角抽搐及一侧肢体运动性发作。有36.00%的患儿由局灶性强直或阵挛发作进展为全面性发作，发作时姿势不对称，伴有一侧嘴角抽动或双目斜视。

2.2 AEDs应答率

整个研究队列，首次单药治疗选择较多的AEDs分别是LEV(n=15)、OXC(n=5)、VPA(n=3)、TPM(n=2)，其应答率分别是26.67%(4/15)、20.00%(1/5)、66.67%(2/3)、0。在LEV组，1例患儿使用LEV单药治疗数周发作1次，未使用第2种AEDs；另1例患儿调整第2种用药后失访。转换为第2种AEDs或两种AEDs联合使用后，癫痫总体控制率为52.17%(12/23)，较首次单药治疗应答率[28.00%(7/25)]有增加趋势；使用3种及3种以上AEDs后总体控制率为59.09%(13/22)。统计学分析显示3种用药方法间有效率比较差异无统计学意义(χ2=5.134，P=0.077)，但使用3种AEDs的有效率明显高于首次单药治疗(59.09%vs.28.00%，χ2=4.627，P=0.031)，而2种AEDs与3种AEDs应答率比较差异无统计学意义(52.17%vs.59.09%,χ2=0.218，P=0.641)。

在10例良性(非)家族性婴儿癫痫患儿的发作均得到控制；首选LEV、VPA、OXC、TPM的有效率分别为40.00%(2/5)、100%(3/3)、100%(1/1)、0(0/1),经过最终调整，所有病例均单药治疗有效，主要药物分布为VPA 4例、LEV 3例、OXC 2例、TPM 1例，其中VPA和OXC的应答率均为100%。在13例癫痫脑病患儿中，只有1例患儿使用VPA联合LEV发作完全控制；另有1例患儿在单用LEV时发作部分控制，数周发作1次；最终有11例(84.62%)患儿使用了3种及以上的AEDs，发作均未得到控制，其中1例死于频繁惊厥发作。

2.3 药物的安全性

25例患儿中，有3例患儿在使用LEV初期出现兴奋、情绪急躁等表现，但随着治疗时间延长逐渐缓解，未见药物高敏反应所致的皮疹或肝功损害、电解质紊乱等表现。无1例患儿因药物不良反应停药。

3 讨 论

目前婴儿期局灶性癫痫药物治疗尚缺乏高等级的循证医学证据。在本研究中，LEV是整个队列使用频率最高的AEDs，但首次单药治疗的有效率仅为26.67%；而VPA单药治疗的有效率可达66.67%。因此，推测VPA也可以作为婴儿期局灶性癫痫的一线AEDs选择。但本研究纳入首次单用VPA的样本量仅有3例，还有待进一步大样本研究证实。OXC在儿童期的局灶性癫痫中也已被证实有效[5]，且有研究提示OXC可用于治疗低龄儿童的局灶性癫痫[6]。本队列中使用2种及以上AEDs治疗的有效性较首次单药治疗明显升高。在首次单药治疗无效的婴儿期局灶性癫痫患儿，可考虑引入第2种或第3种AEDs。本队列最终癫痫发作控制率为59.09%，低于WIRRELL等[7]报道68.4%的有效率，可能与纳入病例的起病年龄、癫痫综合征及病因分类不同有关。

癫痫综合征是一组年龄相关的、具有相近或相同临床表现和脑电图改变的电-临床综合征。明确癫痫综合征对于治疗选择、判断预后等方面具有重要意义。本研究发现，在良性婴儿癫痫中，所有的患儿经调整AEDs后，发作均被控制，其中以VPA和OXC的应答率最高。作为婴儿期局灶性癫痫治疗的首选用药，虽然LEV的使用率最高，但在良性婴儿癫痫中的有效率仅为40.00%，这种低应答率可能与婴儿良性癫痫的病因有关。一项全国性的大规模前瞻性研究显示，在小于12月龄的婴儿期癫痫中，最常见的变异基因是KCNQ2、PRRT2和SCN1A[8]。KCNQ2和PRRT2基因相关的婴儿良性癫痫均对钠通道阻断剂敏感[8]，除了OXC为经典的钠通道阻断剂，有研究证实，VPA也具有钠离子通道阻断剂的作用[9]；ZHAO等[10]研究发现，OXC对LEV治疗无效的PRRT2基因相关的自限性家族性婴儿癫痫有明显的治疗效果。同时，另外一项由19例PRRT2基因相关的癫痫队列中也发现，VPA和OXC对大多数患者治疗有效[11]。比较而言，LEV可能仅对SCN1A所致的癫痫敏感，而对KCNQ2和PRRT2基因相关的癫痫治疗应答率低。而上述病因研究可部分解释VPA和OXC对婴儿期局灶性癫痫高应答的潜在原因。

癫痫脑病是指频繁癫痫发作和(或)癫痫样放电造成的进行性脑功能障碍。它不单指某一个具体的癫痫综合征，是一组疾病的总称。如果仅根据其发作类型选择AEDs，大多数治疗困难。本队列研究结果显示，有84.62%的癫痫脑病患儿使用两联甚至三联及以上的AEDs治疗效果不佳。而寻找癫痫脑病的潜在病因，尤其是遗传性病因是改善癫痫脑病预后的根本措施[12]。如SCN1A相关的癫痫脑病，虽然部分患者是局灶起源的癫痫发作，但对OXC治疗无效，甚至加重发作[13]。因此，对于婴儿期局灶性癫痫治疗，需充分考虑其癫痫综合征及积极寻找病因，以提高药物应答率、改善预后。对于需要回顾性诊断的良性婴儿癫痫，需动态随访患儿的发作形式改变、脑电图及神经心理发育状态，必要时尽早换用VPA或OXC治疗。

AEDs在婴儿期的药物安全性一直受到临床医师的关注。本研究发现仅有LEV使用时患儿出现可逆的烦躁、激惹等精神为异常，无1例患儿因药物不良反应而停药，可能与本队列中所用的药物剂量均低于推荐的最大剂量有关，而VPA、OXC及LEV在儿童期可用到最大剂量均为60 mg·kg-1·d-1[14]。但在临床实践过程中必须对某些特定AEDs的不良反应密切监测，如VPA对肝肾功的影响、OXC可能引起的药物高敏反应等。

本研究为回顾性队列研究，存在样本量小、纳入对象年代过早以致未能对癫痫脑病患儿的病因纳入分析等研究上的不足。因而未能对不同AEDs对局灶性发作的药物治疗效果做出更加客观的评价及探讨相关的影响因素。考虑婴儿脑处于未成熟期，且具有较高的兴奋性，从而导致癫痫临床及脑电图发作的多变，导致有时候全面性或局灶性癫痫临床上难以区分[15]，需要长时间积累发作期视频脑电图证实为婴儿期局灶性癫痫，以便进行更大样本量的系统研究。

综上所述，婴儿期局灶性癫痫的放电起源以颞区最为常见，有少部分患儿可出现泛化至双侧脑区；与LEV相比，VPA和OXC具有较高的应答率，尤其在良性(非)家族性婴儿癫痫患儿中；癫痫分类是影响AEDs应答率的重要因素之一。癫痫病因、放电起源及更多癫痫综合征对药物应答率的影响有待进一步的、前瞻性的、大样本研究。