TIPE蛋白家族参与肿瘤恶性生物学行为研究进展①

杨秀珍 综述 赵培庆 审阅 （淄博市中心医院检验科，淄博255036）

肿瘤坏死因子α 诱导蛋白8 样蛋白（tumor ne⁃crosis factor-α-induced protein 8-like，TIPE）家族是新近发现的与免疫调节和肿瘤发生密切相关的蛋白家族。该家族由4 个成员组成，即TIPE（tumor ne⁃crosis factor-α-induced protein 8，TNFAIP8）、TIPE1（TNFAIP8-like 1，TNFAIP8L1）、TIPE2（TNFAIP8-like 2，TNFAIP8L2）和 TIPE3（TNFAIP8-like 3，TN⁃FAIP8L3）［1］。尽管该家族的 4 个成员具有显著的序列同源性（约54%），但它们参与了不同的细胞生物学活动调节过程［2］。本综述旨在重点探讨TIPE 蛋白家族在肿瘤恶性生物学行为中的生物学功能，为后续深入阐明该家族成员在肿瘤中的作用起到一定的指导作用。

1 TIPE（TNFAIP8）

TIPE（TNFAIP8）是一种 21 kD 大小的细胞质蛋白，最初在人头颈部鳞状细胞癌中被鉴定发现，TIPE在大多数人类细胞和组织中都有表达，包括骨髓、免疫细胞、脂肪组织、胃肠道、肺、胰腺等组织［3-4］。该基因的调控除受TNF-α 诱导表达之外，还受其他几种转录因子的调控，如NF-κB、雄激素受体（andro⁃gen receptor，AR）、p53 和孤儿核受体鸡卵蛋白上游启动子转录因子Ⅰ（COUP-TFⅠ）［5-7］。该蛋白的开放读码框架氨基末端有一个序列，与细胞死亡调节蛋白的死亡效应结构域Ⅱ，即Fas 相关死亡结构域样IL-1β 转换酶抑制蛋白有显著的同源性，表明该蛋白功能可能与凋亡和肿瘤生物学功能密切相关［2］。

TIPE 在人类各种癌细胞系中皆有表达，其中K562（慢性粒细胞白血病细胞）、MOLT-4（淋巴细胞白血病细胞）和A549（肺癌细胞）的表达水平相对较高［8］。进一步研究发现，人乳腺癌及肾癌组织中TIPE 的表达水平与癌旁组织相比更高，功能研究发现TIPE 可促进人乳腺癌细胞体外侵袭和体内转移能力，下调其表达则导致血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、MMP-1 和MMP-9 等侵袭和血管生成相关蛋白表达减少，提示TIPE具有促肿瘤和促血管生成活性［9-10］。更重要的是，外源性过表达TIPE 可以促进细胞存活、肿瘤生长和疾病进展，并与乳腺癌细胞从G1到S期的转变相关［8-9］。此外，在浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的组织标本中也发现TIPE表达水平升高，并与腋窝淋巴结转移、TNM分期、术后复发和生存期有关，提示TIPE作为IDC 预后生物标志物具有重要的临床诊断价值［11］。TIPE 在人肺癌组织中的表达也明显高于癌旁组织，该研究还表明TIPE的表达水平与肺癌患者的肿瘤分期、淋巴结转移状况和疾病预后不良等因素有关［12］；另外，TIPE 可通过介导 MDM2 表达下调和p53 泛素化，促进非小细胞肺癌患者的耐药性发生［13］。近期研究发现TIPE 诱导肺癌细胞增殖和侵袭是通过Hippo通路实现的［14］；与肺癌相似，TIPE在肝细胞肝癌（hepatic cell carcinoma，HCC）中的表达也增高，且与TNM 分期、肿瘤复发及疾病预后呈正相关。TIPE 还通过抑制LATS1 和YAP 磷酸化增加HCC 的增殖、迁移和侵袭能力［15］。在胰腺癌患者中也检测到TIPE 的过度表达，其表达与肿瘤分期、淋巴结转移和表皮生长因子受体水平有密切相关性，该发现有助于指导疾病的临床治疗及预后判定［16］。同样，在子宫内膜癌中也发现其过度表达，表达水平与FIGO 分期、肿瘤浸润、淋巴结转移、肿瘤复发和疾病预后等相关。此外，TIPE 的过度表达被证明是食管癌复发的独立预测因子，TIPE 高表达组生存率较低。在肠型胃腺癌（intestinal gastric adenocarci⁃noma，IGA）中，TIPE 的过度表达与淋巴结转移和预后不良也有类似的相关性，表明TIPE 也是IGA 的一个预后标记物［17］。在胃癌患者样本和细胞系中也观察到TIPE 水平升高，并与TNM 分期和淋巴转移相关；细胞实验证实下调TIPE在胃癌细胞系中的表达水平可导致细胞生长、侵袭和迁移减少［18-20］。研究者还发现它在对铂类耐药的上皮性卵巢癌（Eoc）中的表达高于对铂类敏感组，并与肿瘤转移有关。TIPE 还可通过增加自噬效应因子如Lc3βⅠ/Ⅱ、Be⁃clin1、4EBP1、p62 和SIRT1 的表达来诱导自噬，进一步研究发现TIPE 与自噬相关蛋白3（ATG3）相互作用，促进了前列腺癌细胞的细胞存活和耐药性［6］。这些数据表明TIPE 在肿瘤发生中起重要的促癌作用，阻断TIPE介导的信号通路可能选择性地减少肿瘤的形成或阻止疾病的进展。

然而，与以上结果相反的是，来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的RNA-SEQ 数据显示，TIPE 的过度表达与生存率呈明显正相关关系。在对1 075例乳腺癌患者样本的RNA 测序结果显示，与低表达组相比（74%），高表达TIPE 的患者有更高的五年生存率（85%）［T.H.P.Atlas，http：//www.proteinatlas.org/ENSG00000145779-TNFAIP8/pathology/tissue/breast+cancer.］，在结肠癌患者中也观察到类似的现象［2］。该现象提示我们TIPE 可能在肿瘤中发挥更复杂的生物学功能。课题组在分析TCGA 数据库时也发现TIPE在黑色素瘤中表达明显增高，且与患者生存期明显负相关，以上现象与现存关于TIPE在肿瘤中的生物学作用等文献资料互相矛盾，但也为进一步探索TIPE 在肿瘤中的生物学功能提供新的动力与思路。

2 TIPE1（TNFAIP8L1）

TIPE1 是TNFAIP8 蛋白家族的另外一个成员，它是最晚被发现的TIPE 家族成员，干扰TIPE1 表达可抑制凋亡和坏死性死亡，提示其可能同时参与两种类型细胞死亡的调控，是重要的细胞死亡调控蛋白［21］。目前为止，其生物学特征尚未完全明确［22］。TIPE1 与该家族的其他成员有很高的序列相似性和结构同源性，它在C57BL/6 小鼠不同组织中均有表达，包括肝细胞、神经元、肌肉组织、生殖细胞和上皮来源的分泌细胞。此外，TIPE1在成熟的B和T淋巴细胞中未检测到表达，而在人B 淋巴母细胞和小鼠T细胞中表达。在大多数人类癌细胞，如宫颈癌、卵巢癌、舌癌和黑色素瘤中，TIPE1 的mRNA 表达水平皆较高［23］。

关于TIPE1 在肿瘤中的生物学功能，目前主要发现其行使抑癌基因功能，但这又似乎与其在肿瘤细胞系中的表达谱相矛盾，也提示TIPE1 可能在肿瘤中发挥更加复杂的功能。研究发现，TIPE1 可抑制HCC 增殖及诱导Caspase 非依赖性细胞凋亡。机制上，TIPE1 介导的肝癌细胞生长抑制主要是通过抑制 Rac1 及其靶蛋白 p65 和 c-jun 通路实现［24］。与HCC 相似，在肺癌组织中TIPE1 表达下调，过表达TIPE1 可导致细胞增殖和侵袭减少，细胞凋亡增加，TIPE1 的这种生长抑制及促进凋亡作用是通过下调Cyclin D1、Cyclin B1、MMP-2 和 MMP-9，上调 Cas⁃pase-8 和 Caspase-3 介导的［25］。TIPE1 还可引起小鼠巨噬细胞RAW264.7 的凋亡和顺铂诱导的细胞死亡，从而抑制肿瘤细胞的生长。这种TIPE1 诱导的凋亡是通过促凋亡蛋白如Bax、Bik 和Puma 的上调而介导的［26］。另外，TIPE1 通过下调Wnt/β-catenin途径抑制胃癌的侵袭和迁移，以及TIPE1 在骨肿瘤中的抑制作用表明，TIPE1 是一种潜在的促凋亡和抗肿瘤分子［27-28］。最新研究也发现，TIPE1在结肠癌组织中表达下调，并与结肠癌患者的预后呈正相关。TIPE1 过表达可显著抑制结肠癌细胞在体外和体内的生长，其机制可能是通过损害干细胞的干性，同时下调与干性相关的标志物ALDH、CD133、CD44 和 SOX-9 的表达有关。在机制上，TIPE1 直接靶向β-catenin，并以蛋白酶依赖的方式促进βcatenin 的降解，而Wnt/β-catenin 信号在 TIPE1 介导的结肠癌干性抑制过程中起着关键作用。这些结果揭示了TIPE1 在结肠癌中的抗肿瘤作用，提示TIPE1 有可能成为结肠癌的治疗靶点［29］。课题组在前期研究中也发现，TIPE1 通过抑制ERK 通路抑制了乳腺癌的增殖及转移进程［30-31］。

然而在病毒感染相关肿瘤中，TIPE1 发挥了与众不同的生物学功能。已有文献报道TIPE1在含有病毒DNA 的肿瘤细胞系中（例如HeLa 细胞系）高表达，TCGA数据库也提示TIPE1在宫颈癌及头颈部肿瘤等与HPV 感染密切相关的肿瘤中高表达［23］。既往研究虽然表明TIPE1在某些肿瘤中具有抑制肿瘤增殖和转移的作用，但在宫颈癌细胞系和组织中TIPE1 的表达增加，提示TIPE1 在宫颈癌中可能发挥着独特的作用。细胞和动物实验表明，TIPE1 促进了宫颈癌的疾病进展。进一步的研究表明，TIPE1 通过抑制p53 的乙酰化而与p53 结合并降低其活性。此外，TIPE1以p53依赖的方式促进细胞增殖和抑制顺铂敏感性，表明TIPE1 主要通过p53 途径促进宫颈癌的进展。以上结果表明TIPE1在宫颈癌的发生发展过程中通过抑制p53活性而发挥癌基因的作用，提示TIPE1 将为宫颈癌的治疗提供一个新的潜在靶点［32］。在课题组的另一项研究发现鼻咽癌组织中TIPE1的表达也明显高于邻近正常鼻咽上皮组织。体外实验证实TIPE1 抑制CNE-1 和CNE-2Z 细胞的自噬并诱导了细胞增殖。机制上发现TIPE1通过AMPK/mTOR 信号通路抑制自噬和诱导细胞增殖，从而促进鼻咽癌的进展（结果未发表）。众所周知，鼻咽癌的发生也与HPV 及EB 病毒密切相关。因此认为，TIPE1 在病毒感染相关肿瘤中可能发挥独特生物学机制，但验证该假说需要更多实验结果来支撑。

3 TIPE2（TNFAIP8L2）

TIPE2是2008年发现的一个维持免疫系统自稳平衡必需的基因，人TIPE2基因位于染色体1q21.2~1q21.3，由184个氨基酸构成，具有与死亡受体结构域相似的结构域和6个保守的α螺旋结构，TIPE2与TNFAIP8L1（TIPE1）和 TNFAIP8L3（TIPE3）同属于TNFAIP8 家族，是一种重要的炎症和免疫自稳调节分子［22］。在人类疾病中，TIPE2 的表达失衡与系统性红斑狼疮、乙型肝炎、糖尿病性肾炎等炎症性疾病密切相关［33-35］。细胞实验发现TIPE2 抑制MAPKs及NF-κB 细胞信号传导通路，降低炎症过程中激活蛋白 AP-1 和核因子 NF-κB 的活化；同时促进 Fas 诱导的凋亡（Caspase 途径）。在小剂量脂多糖诱导脓毒症小鼠模型中，TIPE2 基因敲除组导致TNF-α、IL-4、IL-6、IL-12 和 IFN-γ 等细胞因子的生成增多，表明该蛋白与炎症性疾病密切相关。

目前为止与该蛋白家族其他成员相比，TIPE2在肿瘤中的功能被研究得最多。TIPE2 是Ras 的抑制剂，Ras 是一种癌基因，主要介导细胞的生存、增殖、迁移和转化。TIPE2 通过与RalGDS 蛋白家族的Ras 相互作用来阻止Ras 与其效应蛋白形成活性复合物，TIPE2 进而阻碍了 Are 和 Akt 的激活，并维持了细胞生存和死亡之间的动态平衡。TIPE2 的下调可导致Ral 和Akt 激活增加，细胞迁移增多，细胞死亡减少，表明TIPE2是一个潜在的肿瘤抑制因子［36］。原发性HCC 患者血清TIPE2 分泌水平较低，与肿瘤浸润转移呈正相关。TIPE2 在肝癌细胞系中的过表达抑制了 Rac1，减少了 F-actin 聚合、MMP-9 和尿激酶型纤溶酶原激活物的表达，最终减少了肿瘤的迁移和侵袭进程［37］。此外，TIPE2过表达可减弱脂多糖诱导的TNF-α对MMP-13上调、细胞迁移和ERK1/2、NF-κB 活化的影响，从而抑制 TNF-α 诱导的肝癌细胞转移［38］。此外，WANG 等［39］提出了丙型肝炎病毒（HCV）诱导肝癌的机制，其中涉及TIPE2 下调。他们发现丙型肝炎病毒编码的非结构蛋白NS5A 相互作用并诱导TIPE2的降解，从而导致肝癌的发生［39］。同样，在胶质瘤组织和细胞中也观察到较低水平的TIPE2 表达，有趣的是TIPE2 的过表达通过抑制Wnt/β-catenin 通路中 β-catenin、Cyclin D1 和 c-Myc的表达，从而抑制胶质瘤细胞的迁移、侵袭和上皮间 质 转 化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）［40］。在前列腺癌中也发现了类似的效应，其中TIPE2 水平下调，过表达TIPE2 可通过抑制PI3K/Akt 信号通路减少了细胞的迁移、侵袭和 EMT［41］。同样，与正常胃黏膜上皮细胞相比，胃癌细胞中TIPE2 的表达明显下调，并且过表达TIPE2 通过减少 PI3K/Akt/GSK3β/β-catenin 信号通路导致胃癌细胞的迁移和侵袭减少，从而导致TIPE2介导的Akt抑制，最终导致GSK3β 的激活［42］。与体外实验结果一致的是，TIPE2 的表达水平与胃炎向胃癌的进展过程呈负相关，并发现TIPE2 上调p27 是其抑癌活性的一个潜在机制［43］。此外，对TIPE2 在胃癌中的抗转移作用的研究表明，TIPE2 以 Akt/GSK-3β 信号和蛋白酶体依赖的方式下调EMT 标记物如Snail1、Snail2/Slug 和 ZEB1 的表达水平；TIPE2 的过表达则通过激活凋亡通路和抑制Akt 和ERK1/2 信号通路来抑制胃癌细胞的生长及诱导凋亡［44］。HOX 转录反义RNA（HOTAIR）在胃癌发生发展过程中的表达模式及其表达调控尚不清楚，研究表明TIPE-2 过表达促进了HOTAIR 的降低。机制上，TIPE2 可能通过调控HOTAIR 启动子-475-443bp 区域结合蛋白p65 的表达，对 HOTAIR 的表达进行调控。TIPE2 在非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）中表达下调，且TIPE2水平升高与淋巴结转移和临床分期呈负相关。与其他癌症一样，TIPE2的过表达减少了NSCLC 细胞的克隆形成、迁移和侵袭特性，并通过减少Rac1 的激活、F-actin 聚合和VEGF 的表达，显著降低了肿瘤的侵袭性和血管生成［45-46］。此外，TIPE2 的敲除通过调节 Akt/mTOR/NF-κB信号轴，显著降低了人肺癌细胞的增殖、存活和迁移进程。由于烟草是肺癌最主要的危险因素，TIPE2 通过调节NF-κB 通路，参与尼古丁及其衍生物介导的肺癌细胞增殖、存活和迁移过程的调控［47］。最近，TIPE2 在乳腺肿瘤发生中的作用也首次被证实，在肿瘤组织和细胞中观察到TIPE2 的下调，而TIPE2 的过表达在体内外皆抑制了肿瘤的生长。它还通过抑制EMT 来减少乳腺癌细胞的迁移和侵袭进程。TIPE2 介导的 β-catenin、Cyclin D1、c-Myc、p-p38、p-Akt 的抑制也在乳腺癌发生发展中起关键作用［48-49］。TIPE2 过表达降低了人直肠腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而下调TIPE2的作用则相反。机制上，TIPE2 通过下调直肠腺癌细胞WNT3a、p-β-catenin和p-糖原合成酶激酶-3β的表达水平，从而促进直肠腺癌细胞凋亡；同时，TIPE2 过表达通过降低直肠腺癌细胞中p-Smad2、p-Smad3 和TGF-β 的表达水平来减少自噬发生，进而抑制了人直肠腺癌转移瘤的生长过程［50］。

最新研究发现，TIPE2 通过增加活化的T 细胞和 NK 细胞产生干扰素-γ 和 TNF-α 来增强脾脏和肿瘤微环境中的免疫反应，从而显著降低乳腺癌细胞的增殖、肿瘤生长和转移进程［51］。髓系抑制细胞是一种“极化”的髓系细胞，通过抑制抗肿瘤免疫从而有效地促进肿瘤的发生，TIPE2 则可介导小鼠和人MDSCs 的功能极化。一般情况下，肿瘤细胞通过活性氧（ROS）诱导Gr1+CD11b+细胞表达TIPE2，TIPE2反过来促进CCAAT/增强子结合蛋白-β等促癌介质的表达，从而抑制抗肿瘤介质的表达。以上结果表明TIPE2 在MDSCs 的功能极化中起关键作用，是肿瘤免疫治疗的一个新的治疗靶点［52］。分析TIPE2在非霍奇金淋巴瘤中的临床意义，研究者发现TIPE2在外周T 淋巴瘤和弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）中表达上调。生发中心 B 细胞（germinal center B cell，GCB）型 DLBCL 中TIPE2 的表达水平明显高于非GCB 型DLBCL，表明其有可能成为疾病预后的预测因子［53］。此外，研究者还发现TIPE2可调节肿瘤相关巨噬细胞和皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）之间的串扰，因为巨噬细胞TIPE2 的下调极大地影响了与SCC 细胞共培养时的表型改变，TIPE2 高表达的患者总体五年生存率较低［54］。与其他肿瘤相比，结肠癌细胞和组织中TIPE2 的表达均高于正常对照，且与淋巴结转移有关。然而，TLR4 激活后的TIPE2 基因敲除增加了Caspase-8的水平，证明它在结肠癌细胞中作为Caspase-8活性抑制剂的重要功能［55］。

TIPE2 还与肿瘤耐药发生密切相关。课题组发现TIPE2 过表达有效地抑制多药耐药基因1（MDR1）的表达，并极大地增敏了骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性。机制上，TIPE2 通过干扰Tak1-NF-κB和-AP-1 途径抑制mdr1 启动子的转录，进而使骨肉瘤细胞对顺铂敏感性增强［56］。TIPE2 在耐顺铂（DDP）的NSCLC 组织和细胞中表达下调，抑制TIPE2则促进了细胞对顺铂的耐药，TIPE2的过表达增强细胞对顺铂的敏感性和自噬能力。此外，TIPE2 可通过调控mTOR 信号通路使顺铂耐药的NSCLC 细胞凋亡增多，mTOR 激活剂 3BDO 预处理可消除TIPE2介导的抑制作用［57］。在肾细胞癌组织中，与正常对照组相比，TIPE2 显著升高，黏液瘤耐药蛋白1（MX1；Ⅰ型干扰素诱导基因）下调。此外，TIPE2 的表达与TNM 分期呈正相关，与MX1 的表达呈负相关，表明TIPE2 在肾癌发病机制及肿瘤耐药中也起一定的作用［58］。

4 TIPE3（TNFAIP8L3）

TIPE3 是TNFAIP8 蛋白家族的另一个新成员，与其他家族成员之间也具有很高的结构和序列同源性，目前关于TIPE3的报道很少，对其生物学功能也知之甚少。通过晶体衍射结构分析发现，TIPE3结构由 7 个 α 螺旋组成，其中 6 个与 TIPE2 相似，另一个独特的N 端螺旋含有19 个氨基酸序列，称为NT 区，该结构域可能是其促肿瘤活性的结构基础［59］。另外，它还含有一个具有较大疏水空腔的TH折叠结构，提示该蛋白可能具有脂质结合能力［60］。

TIPE3 在包括星形细胞瘤、肺癌、肝癌、慢性粒细胞白血病和胃未分化癌细胞在内的多种人类癌细胞系中呈中度表达；在卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱移行细胞癌和胃癌细胞系中低表达［61］；在人肺癌、宫颈癌、结肠癌和食管癌组织中也观察到TIPE3 的表达增加。功能上，TIPE3 促进肿瘤形成主要通过激活Akt 和MAPK 信号通路。有趣的是，TIPE3 TH结构域的改变会高度影响其脂质结合能力、Pt⁃dIns3、（4，5）P3 水平和 Akt 激活活性［60］。最近的研究报道发现TIPE3 蛋白促进NSCLC 细胞增殖和迁移过程。机制研究证明，定位于细胞膜的TIPE3 过表达可通过激活Akt 和ERK 信号促进NSCLC 细胞的生长和迁移，从而发挥致瘤作用［62］。此外，TIPE3在乳腺癌组织中的表达升高，并且与肿瘤转移过程呈正相关。TIPE3 的下调可显著降低乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则通过激活Akt和NF-κB 信号通路，增加 MMP2 和 uPA 的水平而发挥相反的作用［63］。

最新研究发现，TIPE3 虽然在胃癌中的表达减少，但TIPE3表达水平与患者的预后呈负相关，表明其具有促癌活性。TIPE3 的两个转录本均可促进胃癌细胞的增殖和转移，其中短TIPE3 的作用更为明显。进一步研究表明，长TIPE3 和短TIPE3 主要通过PI3K/Akt 途径促进胃癌细胞的增殖和转移进程［64］。TIPE3 在脑胶质母细胞瘤（glioblastoma multi⁃forme，GBM）中高表达，其高表达往往预示着不良预后，TIPE3 缺失在体内外均可诱导GBM 细胞凋亡。机制研究表明，TIPE3 通过抑制p38 磷酸化，负调控p38/MAPK 通路。TIPE3 过表达可阻断p38 的核转位，p38 磷酸化可调节TIPE3 介导的p38 核浆转位［65］。在鼻咽癌中，TIPE3 发生了高甲基化，且其mRNA 表达下调。TIPE3 表达下调与其CpG 岛（CGI）高甲基化有关，此外，高TIPE3 CGI 甲基化水平的鼻咽癌患者比低甲基化水平的鼻咽癌患者的临床结果更差。TIPE3 过表达在体外显著抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移和侵袭，在体内则可抑制肿瘤生长和肺转移过程。该结果表明TIPE3在鼻咽癌中作为肿瘤抑制因子发挥作用，也进一步丰富了TIPE3在肿瘤生物学功能中的多样性。

5 小结与展望

课题组曾发现TIPE 蛋白家族在诸如糖尿病、强直性脊柱炎等炎症相关性疾病中发挥重要作用［66-68］。同时，我们阐明该家族成员在肿瘤发生发展及肿瘤耐药中也行使关键功能［31-32，56，69-70］。结合文献分析，表明该蛋白家族除具有调节免疫、炎症、细胞存活、增殖和细胞死亡等重要生物学功能外，还在多种肿瘤生物学功能中起关键作用。有趣的是，考虑到序列和结构的相似性，该家族成员在调节细胞死亡和癌症发展中的作用差异巨大。例如，TIPE和TIPE3 在癌症中主要被发现是抗凋亡、致瘤和表达上调，而TIPE1 和TIPE2 在大多数癌症中是促凋亡、抗肿瘤和表达下调。然而，TIPE1 也被发现具有促进肿瘤增殖现象，TIPE 也在某些肿瘤类型中发挥抑癌作用。该现象表明了TIPE 蛋白家族在肿瘤发展中作用的多样性及重要性。根据文献报道与本课题组的相关研究，该蛋白家族成员在不同癌症中的差异表达表明它们有可能成为各种癌症的诊断、预后和治疗生物标记物。然而，这需要更广泛及深入的研究来阐明TIPE 蛋白家族在不同癌症发展中的确切作用，以期发现该家族成员在肿瘤生物学行为中行使的更多生物学功能。