氟马替尼二线治疗2例慢性髓系白血病并文献复习*

蒋雅沁,王季石,肖仕珊,宋 军,赵雪梅,李 哲,朱红倩△

(1.贵州医科大学附属人民医院血液科,贵阳 550002；2.贵州医科大学附属医院血液科,贵阳 550004)

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者的一线治疗药物，临床上常通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)监测分子学反应来评估疗效。当出现伊马替尼不耐受、临床症状得不到改善或没有达到最佳分子学反应，建议更换二代TKI。甲磺酸氟马替尼是我国研制的用于治疗CML-CP患者的二代TKI，本文总结氟马替尼二线治疗2例CML-CP患者的疗效，并结合文献复习进行讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例1：患者，女，51岁，因腹部包块5个月、腹胀3个月于2019年9月入院，伴食欲下降，左上腹饱胀，无盗汗、发热及体重下降。既往史：2018年2月前因劳累性心悸在当地医院行心电图检查诊断示前壁心肌梗死，QT延长，具体不详；同时行心脏超声提示肺动脉高压。否认毒物及放射性物质接触史。体查：生命体征正常，神清，自动体位。皮肤黏膜无出血点及瘀斑，浅表淋巴结无肿大。贫血貌，头颅五官无畸形，睑结膜无苍白，巩膜无黄染，颈软，气管居中，胸骨下段压痛，心肺无异常，腹部无压痛，脾大(1线10 cm， 2线14 cm，3线-1 cm)，双肾区无叩痛，双下肢不肿。血常规：白细胞 153×109/L；血小板517×109/L，血红蛋白86 g/L，嗜酸性粒细胞10%，嗜碱性粒细胞13%，原始细胞7%，中、晚幼粒细胞22%，早幼粒细胞10%。骨髓细胞学：增生明显活跃，粒系百分率增高，少数原始及早幼粒细胞增生，嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高，红系少见，符合CML(慢性期)骨髓象。骨髓染色体检测：46，XX，t(9,22)(q34;q11)。BCR-ABL1融合基因(P210型)阳性，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.954 200 0。JAK2V617突变、MPL突变、CALR突变阴性。骨髓流式细胞学：髓系增殖，以中性粒细胞为主(约占96.3%)，伴部分细胞发育异常，嗜碱粒细胞约占1%，淋系增殖明显受抑，符合CML。甲状腺功能、凝血机制、自身抗体谱、血脂、血糖、肝肾功及电解质无异常。心电图检查：窦性心律，QT间期452 ms。心脏+腹部彩超检查：中度肺动脉高压可能，巨脾(肋下11.5 cm)、副脾，肝稍大。

病例2：患者，女，27岁，因体检发现白细胞升高1 d于2017年5月12日于门诊就诊。无发热、咳嗽、盗汗及体重下降。既往史无特殊。体查：生命体征正常，发育正常，神清合作，自动体位。皮肤黏膜无出血点及瘀斑，浅表淋巴结无肿大。贫血貌，头颅五官无畸形，睑结膜无苍白，巩膜无黄染，颈软，气管居中，胸骨下段无压痛，心肺无异常，腹部无压痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢不肿。血常规：白细胞40.27×109/L，血小板261×109/L，血红蛋白166 g/L，嗜酸粒细胞1.2%，嗜碱粒细胞7.2%，中、晚幼粒细胞 18%。骨髓细胞学：增生极度活跃，粒系百分率明显增高，原始粒细胞1%，以中性中幼及成熟粒细胞为主，嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高，红系百分率及形态正常，全片见巨核细胞731个，个别小巨核细胞，血小板易见，符合CML(慢性期)骨髓象。骨髓染色体检测：46，XX，t(9,22)(q34;q11)。BCR-ABL1融合基因(P210型)阳性，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.990 700 0。JAK2V617突变、MPL突变、CALR突变阴性。骨髓流式细胞学：原始髓系细胞比例增高伴中性粒细胞发育异常，嗜碱粒细胞比例明显增高。正常心电图，心脏彩超、肺部CT无异常，腹部彩超提示脾脏增厚(4 cm)，余无异常。

1.2 方法

1.2.1资料采集

收集患者年龄、性别、病史、相关辅助检查结果及治疗经过,分析其临床资料并进行相关文献复习。诊断标准及Sokal评分根据2013年慢性髓性白血病ELN指南[1]。

1.2.2诊断及治疗方案

病例1诊断为CML-CP，Sokal评分1.8分，高危组。2019年9月15日开始伊马替尼(格尼可)400 mg 每天1次，每周检测血常规。从用药第1周末开始，患者出现颜面部红色皮疹，伴瘙痒，无破溃，复查血常规提示白细胞和血小板轻度减少，由于皮疹逐渐蔓延至全身皮肤，影响生活，于9月22日减量至300 mg每天1次，10月16日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.631 350 0，ABL激酶区突变无异常。二代测序发现集落刺激因子3受体(CSF3R) exon17(p.P733T)突变48.1%。由于皮疹逐渐蔓延至全身皮肤，影响生活，患者自行间歇停药，不规律服药。全身皮肤红色皮疹，融合成片，脱屑，颜面部水肿，外阴部皮肤溃烂。多次就诊皮肤科，诊断为湿疹、皮肤溃疡，给予服用氯雷他定、外敷地奈德乳膏等治疗。就诊肾内科、妇科，排除自身免疫性疾病，采用洁尔阴外用药物治疗，皮疹均无缓解。于2020年2月6日换用氟马替尼片 600 mg每天1次，皮疹逐渐消失，未出现与药物相关的不良反应，5月8日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 495 6(MR3.3)。8月17日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 240 0(MR3.6)，仍存在CSF3R exon17错义突变。

病例2 诊断为CML-CP，Sokal评分0.48分，低危组。2017年5月26日开始服用伊马替尼(格列卫)400 mg每天1次，定期复查血常规，7月10日复查骨髓象和血常规，达到完全血液学缓解。12月2日复查血常规正常，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.014 640 0，患者拒绝换用二代TKI治疗，因经济原因换用伊马替尼(格尼可)400 mg每天1次，2018年5月31日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.001 588 0，10月26日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.001 445 0，2019年6月28日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.003 546 0，病程中查ABL激酶区突变无异常，并反复告知患者未达到主要分子学缓解(MMR)。患者由于经济和药物副作用原因一直不接受尼洛替尼和达沙替尼治疗，且患者有生育需求，需要更换二代TKI药物，2019年11月24日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.004 351 0，建议换用氟马替尼600 mg每天1次，12月9日开始服用，无不良反应，2020年3月10日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 026 3(MR4.5)，6月16日复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 065 2(MR4.2)，继续予氟马替尼治疗。

1.2.3疗效评估及随访

根据2013年慢性髓系白血病ELN指南[1]对TKI一线治疗反应进行评估。2例患者均通过电话门诊随访或其他方式随访，随访期截止2020年8月31日。

2 结 果

本研究中2例患者均为CML-CP患者，确诊后均选择伊马替尼为一线治疗。病例1患者出现严重的非血液学不良反应，并且发现CSF3R exon17(p.P733T)突变，更换为氟马替尼3个月后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到MMR。病例2患者规律予伊马替尼治疗24个月，一直未达到MMR，结合患者有强烈妊娠愿望，更换为氟马替尼治疗3个月后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到MR4。

3 讨 论

t(9;22)(q34;11)是CML典型的细胞遗传学特征，BCR-ABL融合基因是其特征性的遗传学分子标志[1]。靶向该基因的TKIs是CML-CP患者的一线治疗药物。目前，在我国被批准用于CML-CP患者的一线治疗药物有伊马替尼、尼洛替尼、氟马替尼和达沙替尼[2]。随着TKIs的应用，CML患者的生存率接近健康人。CML患者治疗的成功在很大程度上取决于是否选择合适的TKIs，因为许多患者由于不良反应或疗效失败而需要序贯治疗。

尽管伊马替尼是治疗CML-CP患者的一种低成本、高效益的药物，但其治疗失败或不耐受的情况下，尤其是伴随BCR-ABL1 KD突变，需要更换治疗方案[3]。在缺乏BCR-ABL1 KD突变的情况下，对于任何特定的二代TKI都没有明确的建议：所有的二线TKIs都是有效的。二线TKI的选择几乎完全取决于患者年龄、合并症、第1次TKI的毒性等。甲磺酸氟马替尼为我国自主研发的新型二代TKI，于2019年11月26日获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗费城染色体阳性的CML-CP成人患者，推荐剂量为600 mg/d[2]。本文病例1伊马替尼治疗中出现了严重的非血液学不良反应：皮疹，1个月后复查尽管达到血液学缓解，但ISBCR-ABL1(P210)/ABL1较前无明显变化，且二代测序发现CSF3R exon17(p.P733T)突变，予氟马替尼治疗后未再发生皮疹及其他与药物相关的不良反应，3个月后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到MMR。病例2伊马替尼治疗24个月一直未达到MMR，换为氟马替尼3个月后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到MR4。以上2例病例表明氟马替尼二线治疗CML-CP患者疗效优，且不良反应小。

CSF3R在粒细胞的生长和分化中起重要作用，与粒细胞的增殖和调节成熟信号有关[4-5]。MAXSON等[6]发现CSF3R突变在慢性中性粒细胞白血病(CNL)和非典型CML患者中的比例分别为89%和44%，其是白血病的驱动因素，并且有效靶向CSF3R下游的酪氨酸激酶信号通路(SRC家族、JAK激酶)。CSF3R有两个突变体：较常见的膜近端突变(主要为T618I点突变)，以及导致胞质尾部截断的移码突变或无义突变(D771fs、S783fs、Y752X和W791Z)。有研究表明[7]，CSF3R exon17中几乎所有的突变都是移码突变或无义突变(即截断突变)。近期的一项研究表明[8]，在7.1%的慢性粒单核细胞白血病(CMML)患者中发现CSF3R突变，在CMML患者中检测到的所有CSF3R突变都由P733T突变代表，考虑CSF3R P733T突变对CMML的诊断有一定价值。CSF3R P733T突变是一种新的CSF3R突变，在CNL及CMML中的意义暂不明确，目前暂无相关药物治疗。氟马替尼是伊马替尼的衍生物，对BCR-ABL突变有较好的抗肿瘤作用，特别是对ATP结合区的突变(如V299L、F317L和F317I)，并且对不同表型的基因融合(P190、P230)也表现出较好的抗肿瘤作用[9]。还有研究表明[10]，氟马替尼对IM耐药细胞中Q252H、Y253F、E255K、M351T和H396P突变敏感，并且该研究表明氟马替尼是BCR-ABL激酶结构域突变而产生伊马替尼耐药性的CML患者的候选药物。关于氟马替尼针对ABL激酶区突变谱暂时无详细报道，有待进一步研究和临床观察。本研究病例1中发现CSF3R exon17(p.P733T)突变,在CML中既往未发现相同的报道。该病例予氟马替尼治疗后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1持续达到MMR，但复查CSF3R exon17突变仍存在。有文献报道在急性B淋巴细胞白血病，美罗华、柔红霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和聚乙二醇化门冬酰胺酶联合诱导化疗，并在第14天加用达沙替尼(140 mg/d)治疗，首疗程达到完全缓解，之后继续强化巩固及维持化疗(加用达沙替尼140 mg/d)，10个月后微小残留病检测阴性，骨髓NGS检测CSF3R突变阴性[11]。本文中病例1既往有肺动脉高压病史，而肺动脉高压是达沙替尼禁忌证，因此选择继续氟马替尼治疗。氟马替尼目前暂无用于伴有CSF3R基因突变造血系统疾病治疗经验的报道。

妊娠期的TKIs暴露与自然流产和胎儿严重先天畸形的风险增加有关，目前关于TKIs对生育、妊娠和胚胎发育影响的数据还很有限[12]。对权衡育龄期CML女性患者妊娠的风险和获益仍是一个挑战，妊娠期间接触TKIs的风险及停止TKIs治疗后疾病复发的风险是必须评估的两个主要风险[13]，对CML育龄期女性怀孕应该是一个有计划的事件。有研究表明[14]对CML-CP的女性达到MMR，可以安全地在怀孕前停止TKI，不会对妊娠结局产生有害影响，也不会出现潜在CML相关的并发症。但目前专家共识为持续的深度分子学反应(DMR)是计划妊娠的理想条件[13]。DMR和持续时间已成为无治疗缓解(TFR)患者考虑的新的治疗目标[15]。根据2020年ELN慢性髓系白血病[16]指南指出，进行TFR标准的CML患者必须为慢性期；转录本可以进行定量监测；治疗后达到DMR，且大于或等于2年；TKI停止治疗后6个月内每月、6～12个月每3个月行RT-qPCR监测。在一些特殊情况下，如Sokal评分低危或中危组的年轻患者或希望怀孕的妇女，建议改为二代TKI治疗。当育龄期女性对一代TKI不耐受、耐药或未达到MMR时，可改为二代TKI治疗，以达到DMR。本报道中的病例2为年轻女性，CML-CP，低危组，有生育需求，换用氟马替尼治疗3个月ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到DMR，如果DMR可以维持2年以上，可考虑停药妊娠。对于年轻、强烈意愿妊娠的女性患者及早二线使用氟马替尼达到DMR提供了希望，有待进一步扩大病例数。