益气活血中药防治动脉粥样硬化的研究*

潘 杨，周明学，郭家娟

(1.长春中医药大学，长春 130117；2. 北京市中医研究所，北京 100010； 3. 长春中医药大学附属医院，长春 130021)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种多因素参与、病理环节极为复杂的代谢性疾病，常累及心脏主动脉、冠状动脉等大中肌弹力型动脉，进而发展成冠状动脉粥样硬化性心脏病[1]。AS属于中医学“脉痹、血痹”范畴，冠心病为“胸痹、心痛”范围，其病机为本虚标实，多是由气虚血瘀所致，血瘀为标、气虚为本，故临床上常用益气活血中药防治AS和冠心病。本文就益气、活血以及益气活血中药配伍防治AS的研究进展进行阐述。

1 动脉粥样硬化的发病机制

AS是胆固醇等脂类物质在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下沉积，同时伴有平滑肌细胞增生，形成如粥样的斑块物质，最终导致动脉管径变窄、动脉壁增厚变硬的一类疾病[2]。目前AS产生的机制有较多理论研究，如血流动力学说、血栓源学说、血管平滑肌细胞增生学说、脂质浸润学说、内膜损伤反应学说及受体学说等[3]。当前研究热点多围绕氧化应激-炎症反应、内皮功能障碍和血管平滑肌增殖等学说展开。

2 中医理论对动脉粥样硬化的认识

2.1 “浊痰瘀毒”理论

部分中医学者认为，脂质在动脉壁的沉积、内皮损伤及炎症反应与中医学浊、痰、瘀、毒理论密切相关[4]。浊邪通过不断蓄积产生浊阴、浊气氤氲 渐而积聚有形, 血液随之稠厚且运行不畅。浊邪本身易积聚成痰，“气有余便是火”，浊气郁而化火，热鼓动津液成痰[4]。痰为有形之邪，痰瘀互结日久化毒，脂毒壅滞脉络，导致气血津液循行不畅。同时瘀毒加重对正气的损伤，使病邪深伏、病势缠绵[5]。大量临床研究表明，中医的毒邪理论与西医AS的炎症反应一定程度相符合，清热解毒类中药多具有抗炎类效应，发挥抑制炎症反应的作用[6]。

2.2 “气虚血瘀”理论

AS与传统中医学“脉痹” “血痹”等病症的描述多有相似之处，中医理论认为血瘀是AS发生的主要病因病机之一[1,7]。冠心病多属于中医学“胸痹”“心痛”“真心痛”范畴[8]。中医学大部分学者认为冠心病的基本病机是“本虚标实”，标实以血瘀为主，兼见浊痰毒等证，血瘀证被认为是冠心病实证中最常见的证候要素，气虚证是虚证中最常见的证候要素，临床多以益气活血为主要治则，先治其标，再补其本[9]。

王国三[10]认为，心气虚损是冠心病发生的主要病机，且这一病机始终贯穿于疾病的整个病理过程。气虚还可进一步导致气滞、痰凝血瘀等病理改变，益气养心为治疗的根本大法。颜乾麟衡法论治AS认为，气血失衡是冠心病发病的根本原因[11]，余臣祖[12]在总结曹玉山学术思想中强调气血失调，尤其气虚是冠心病发生的主要病机之一，气虚可致血瘀，故气虚是“本中之本”，补气是“重中之重”。尚菊菊[13]在总结和继承黄丽娟临床经验思想中认为，阳微即正虚指人体气血阴阳的亏虚，阴弦即瘀阻之实邪，指寒、痰、瘀、气滞等。所以认为，气虚血瘀是冠心病临床最为常见的证型，在治疗时常给予补气活血通脉中药。

由此可见，中医在痰浊瘀毒理论认识的基础上，更加强调气虚血瘀是AS及冠心病的致病关键，在临床治疗上强调益气活血中药的遣方配伍，以求达到标本兼治的目的。

3 益气活血中药抗AS的实验研究

3.1 单纯益气中药抗AS研究

3.1.1 黄芪及其有效组分 黄芪的主要化学成分有黄芪多糖、皂苷类、黄酮类和氨基酸等[14]。目前对于黄芪及其主要成分的研究表明，黄芪可促进一氧化氮(NO)生成，减低内皮素(ET)，清除氧自由基，降低血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平，保护血管内皮，调节血脂，同时改善血流状态，抑制血栓形成从而防治AS[15]。

李蕾[16]等通过动物实验发现，黄芪可明显促进AS模型兔骨髓内皮祖细胞(EPCs)的数量、黏附、迁移及增殖能力，说明黄芪抗AS的作用机制可能与其促进EPCs生长有关。

(1)黄芪多糖:黄芪多糖(APS)作为黄芪有效成分，其抗AS的作用机制被广泛研究。主要包括调节血脂异常，改善胰岛素抵抗，抗氧化应激、抗炎、抗血小板聚集和活化，抗内皮细胞损伤，抑制平滑肌细胞增殖，调节在巨噬细胞泡沫化和调节树突状细胞炎症免疫激化等方面[14]。

潘晓琼[17]等通过实验发现，APS对糖尿病合并AS大鼠的病变具有一定的改善作用，其机制与抗氧化应激有关。郭静[18]等通过细胞实验发现，APS可能通过上调三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)的蛋白表达，而降低泡沫细胞内胆固醇含量，实现胆固醇逆向转运，从而发挥抗AS作用。吴德光[19]等研究发现，APS能够拮抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对于ABCA1的下调作用，从而发挥抗AS作用。曾国安[20]等研究发现，APS可明显降低AS兔血清中总胆固醇、甘油三酯、丙二醛和内皮缩血管肽的含量，从而减轻内皮缩血管肽对血管的损伤作用；同时升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及抗氧化活力，具有较好的对抗氧化损伤和保护血管内皮的作用。

张蕴颖[21]等研究表明，APS能够明显降低冠心病患者血清白介素-6、TNF-α、P-选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)以及血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平，减轻炎症反应。陈朝俊[22]等通过临床研究发现，APS处理的外周血单核细胞来源的树突状细胞基因表达为抑制炎症反应，提高免疫耐受的特性。炎症在AS的发生发展中起到关键作用，APS通过调节树突状细胞起到免疫抑制作用，提示APS有明显干预AS发生发展的作用。

(2)黄芪皂苷类：张志鑫[23]等通过动物实验发现，黄芪甲苷能有效抑制AS斑块的形成，其机制可能与调控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路，诱导巨噬细胞自噬，减少斑块巨噬细胞的浸润,抑制炎症反应有关。李君安[24]等通过建立兔AS病变模型发现, 黄芪总苷能降低斑块中平滑肌细胞的含量，其机制可能与抑制c-myc、c-fos、c-jun和Ras基因表达有关，对AS的防治具有积极意义。

(3)黄芪黄酮类：汪德清[25]等研究发现，黄芪总黄酮(TFA)能明显降低血浆胆固醇浓度和主动脉壁中胆固醇沉积，缩小AS块面积和降低内膜/中膜比率，提示TFA可预防高脂血症引起的胆固醇升高及减轻AS斑块面积，其作用机制可能与抗氧化能力有关。

3.1.2 人参及其有效组分 大量研究证明，人参通过调节血脂、抗血小板活化、抗氧化应激、保护内皮等功能的实现，防治AS的发生发展。如人参、人参皂甙单体等均具有免疫调节、抗氧化及抗炎活性，可抑制不同炎症介质(如内毒素LPS、肿瘤坏死因子TNF -α、干扰素IFN-γ等)诱导的信号传导蛋白激酶和核转录因子NF-κB的活化，从而抑制促炎因子和炎症介质的表达，具有抗AS等心脑血管疾病的保护作用[26]。

刘微[27]通过建立大鼠高脂模型发现，人参皂甙能明显降低高胆固醇血症大鼠血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c), 增加高血脂大鼠血中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量，增强超氧化物歧化酶(SOD)活性,使冠状动脉病变分级及AS病变发生率降低。孔繁利[28]等也通过实验发现，人参皂甙能降低大鼠血清TC、LDL-c水平，升高大鼠血清NO水平和血清SOD活性，降低丙二醛(MDA)含量，增强清除氧自由基和抗脂质过氧化功能,保护内皮细胞而发挥抗AS作用。喻卓[29]等发现，20(R)-人参皂苷Rg3对TNF-α诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤具有保护作用，其机理可能与降低细胞内钙离子浓度、抑制1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)产生和提高组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平密切相关。提示20(R)-人参皂苷Rg3可能通过影响tPA和PAI-1的平衡，发挥内皮细胞保护作用从而防治AS。

3.2 单纯活血中药抗AS研究

3.2.1 丹参及其有效成分 刘红[30]通过建立雄性健康大耳白兔AS模型，检测兔血清NO、血浆ET、MDA含量及SOD活性的指标，发现丹参显著升高NO2—含量并降低血浆ET浓度，维持NO/ET平衡，调节血管张力；同时增加SOD，降低MDA，起到清除氧自由基、抗脂质过氧化损伤，保护内皮的功能，从而起到抗AS的作用。

丹酚酸 B是丹参的有效成分之一。崔广智[31]等通过建立TNF-α诱导人脐静脉内皮细胞(ECV-304)损伤模型，利用放射免疫方法及硝酸还原酶法检测丹酚酸B对ECV-304细胞培养液中NO、ET-1及血栓素(TXA2)、前列环素(PGI2)含量的影响，发现丹酚酸B能够提高内皮细胞损伤时NO含量,降低ET-1含量,同时降低TXA2和增加PGI2的分泌, 改善 PGI2/TXA2失衡状态, 对内皮细胞有保护作用,延缓AS进程。

3.2.2 三七及其有效组分 大量研究发现，三七中有效成分三七总皂苷(PNS)对于心脑血管疾病具有明确的治疗效应和广泛的应用前景。韩淑娴[32]整理多项研究发现，PNS不但具有抗AS作用，还能够改善心肌缺血、抗血栓、抗炎、抗氧化和调节血管内皮细胞功能等方面的作用。刘桂林[33]等通过动物实验发现，PNS能降低血清ox-LDL水平，下调小鼠主动脉细胞分化抗原40(CD40)及VCAM-1的基因表达，对AS小鼠血管内皮起保护作用。江小萍[34-35]等通过临床实验发现，PNS能降低血清hs-CRP、LDL-C、sCD40 L、MMPs、IL-6和TNF-α水平，长期服用能有效降低AS病人NF-κB、ICAM-1的表达，有效增加病人血清NO及PGI2含量，保护高脂血症AS患者血管内皮功能，抑制颈动脉内膜增厚及AS斑块增大，延缓AS的进展。

3.2.3 红花及其有效组分 徐如英[36]在对红花的化学成分及药理作用研究进展中指出，红花化学成分较多，具有抗凝血、抗血栓、抗炎、保护内皮细胞等功能，在冠心病等心脑血管疾病中有较好的临床获益。

靳宏光[37]发现，红花提取物羟基红花黄色素A(HSYA)可提高实验兔血清SOD含量，降低血清TC、LDL-C及MDA含量，明显减少兔颈动脉粥样硬化斑块(CAP)的数量和面积，其机制可能通过降低血脂和增强抗氧化作用以治疗AS。蔡恒玲[38]发现，西红花酸能显著降低AS大鼠血清TC、TG和LDL-C含量，明显降低主动脉植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)的表达，通过抗氧化作用机制防治AS。郝媛媛[39]通过临床实验发现，红花黄色素通过多靶点作用显著降低血脂水平，降低ACS患者炎症指标，从而改善颈AS。

3.2.4 当归及其有效组分 吴国泰[40]等研究发现，当归挥发油可明显降低高血脂小鼠的TC、TG、LDL-C及AS指数(AI1、AI2)和冠心指数(R-CHR)，提示当归挥发油具有一定的降脂及抗AS作用。

邓永健[41]等总结当归及其成分阿魏酸具有抗氧化和自由基清除作用，保护血管内膜不受损伤；减少血小板在血管壁的聚集，减少附壁血栓形成；维持脂质在动脉壁的出入平衡，抑制脂质沉积，这3种作用互相协调促进，实现降血脂和抗AS。

3.2.5 川芎 王浩然[42]等通过建立高脂饮食 ApoE-/-小鼠 AS模型，发现川芎可明显提高HPL-C水平，抑制动脉壁VCAM-1的表达，从而减少单核-巨噬细胞在动脉壁的黏附与聚集，抑制炎症反应，发挥抗AS作用。

3.2.6 活血药药对组合抗AS 梅琼[43]等通过高脂喂养雄性Wistar大鼠，研究佛手散(芎归散)即当归和川芎药对对大鼠血清LDL、HDL、TG和TC水平的影响，发现当归和川芎药可明显降低LDL、TG、TC水平，升高HDL水平，可使大鼠AS斑块面积指数(PAI)显著降低，表明当归和川芎药对组合具有明显降血脂与减轻冠状AS斑块的作用。

赵涛[44]等对丹红注射液的内皮损伤保护作用进行阐述，认为其具有抗氧化、抗炎、抗血栓和激活内皮细胞活性的作用，且能调节血脂异常，使HDL-C升高，LDL-C降低，从多环节干预血管内皮，有效防治冠状动脉及其他AS性血管疾病。张颖[45]等通过动物实验研究认为，丹红注射液能显著降低AS小鼠血脂水平，减少AS斑块面积，其机制可能与降低AS小鼠血清基因组甲基化和抑制AS小鼠主动脉斑块DNMT1表达有关。

姬晓鹏[46]等通过临床确诊冠状AS患者的对照实验研究发现，复方丹参片(丹参、三七和冰片组成)和丹参片均能明显升高AS患者血浆中环磷酸腺苷(cAMP)、PGI2及前列腺环素合酶(PTGIS)mRNA的表达，降低血浆中TXA2的表达，且复方丹参片升高和降低幅度均明显大于丹参片。可见，多种活血中药联合应用与单味活血药均具有防治AS作用，但与单味活血药比较，多种活血中药疗效更佳。

3.3 益气加活血中药联合抗AS

3.3.1 益气加活血2味药配伍 张红珍[47]利用高脂饲料诱发AS模型，通过检测C反应蛋白(CRP)、TC、TG和LDL不同指标，发现益气活血药黄芪、三七合用具有抗AS作用, 并在一定范围内随益气药物剂量的增加而增强效果, 降低CRP和血脂可能是其作用机制之一。

张永波[48]研究发现，黄芪槲皮素、三七总皂甙单味用药和二者2∶1、3∶1组方都可增加血清基质金属蛋白酶特异性抑制物(TIMP-1)的表达, 以3∶1组方最佳，均对AS有治疗作用。但二者联合用药比单独应用抗AS效果好, 并在一定剂量范围内,随益气药物剂量的增加使抗AS作用增强。

职玉娟[49]通过研究不同比例的黄芪、当归药对及当归补血汤含药血清对小鼠巨噬细胞吞噬ox-LDL的作用，得出黄芪、当归各质量比含药血清均能抑制巨噬细胞的生长并促进凋亡，且对吞噬ox-LDL巨噬细胞(即泡沫细胞)有降解作用，特别是芪归 5∶1组的作用明显。鉴于泡沫细胞是组成AS的主要成分，黄芪当归药对可一定程度减轻及延缓 AS的进程。林增炜[50]等也通过不同浓度的当归补血汤，检测高脂喂养小鼠的TC、TG、LDL-C、HDL-C指标发现，中大剂量的当归补血汤可以降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，从而调节脂质代谢紊乱，最终起到抗AS作用。由此可见，益气活血法在AS治疗中的重要作用。

刘月玲[51]等研究参七粉(生三七粉和红参粉以 1∶1 混合组成)对抗 AS作用的机制。动物实验结果表明，参七粉能降低血清TC和LDL-C水平，调节血管内皮细胞生成和释放ET及TXA2，提高6-酮-PGF1α/TXB2比值，提示该药具有保护血管内皮细胞功能，防止体内血栓形成，发挥抗AS的作用。

3.3.2 益气加活血多味药配伍 范柳[52]等研究发现，人参、当归、红花和川芎萃取液能有效降低内皮细胞3H-胸腺嘧啶掺入率，使细胞增殖受到抑制，组织内皮细胞过度增生，稳定血管内膜从而防止AS的发生，且其效应呈剂量依赖和时间依赖关系。

张风芹[53]等研究发现，益气活血复方(黄芪、人参、丹参、红花、三七、益母草)可促进 NO合成和分泌，抑制ET-1表达，有利于恢复NO/ET-1平衡，有保护内皮细胞功能的作用。益气活血复方也可明显改善AS组织形态变化，证明益气活血复方有抗AS的作用。

姜华[54]等通过动物实验研究发现，益气活血复方(由黄芪、人参、丹参、红花、川芎、当归)可抑制Toll样受体4(TLR4)信号传导通路及相关炎症因子(LOX-1、TNF-α及ICAM-1)的表达，这可能是其防治AS的作用机制之一。

4 总结与展望

近年来，益气和活血中药以及二者配伍抗AS的研究不断加深，益气药多围绕黄芪、人参及其不同有效成分展开，活血药多围绕丹参、三七、红花、当归、川芎等。但通过实验发现，就单味活血中药的作用而言，多种活血药配伍抗AS疗效明显优于单味活血药，益气加活血中药配伍效果要强于单纯益气或单纯活血中药，益气加活血中药配伍抗AS效果更为显著，但其具体疗效还需高质量的临床研究进一步证实。

此外，针对不同益气中药和活血药组合，其作用机制也有其各自的特点，多围绕降低血脂、保护内皮功能、抑制炎症反应等展开。但是由于中药复方配伍化学成分复杂，有些药物有效成分含量低不易提取，以及多成分协同发挥作用机制尚不明确等一系列问题，其抗AS的具体干预环节和分子机制仍需深入研究。但由于中药具有多靶点、多途径、多环节干预疾病的特点，临床联合应用常具有协同增效特点，所以深入研究益气活血中药干预AS的疗效机制，具有较好的前景与临床意义。