慢性心力衰竭合并2型糖尿病对老年人认知功能水平的影响

陈啸，张嘉玮，丁兆生，李佟

(江苏省荣军医院心肺康复，江苏 无锡 214000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各类心血管疾病发展的最后阶段，主要是由于心脏泵血功能障碍所致。全球CHF患者的数量正快速增长，目前国内有450万CHF患者，美国CHF患者数量更是高达650万。越来越多的研究证实CHF患者更易发生认知功能障碍(cognitive impairment，CI)，CI会显著降低CHF患者的执行能力，导致患者治疗的依从性降低，生活自理能力下降，再入院率和死亡率增加。有研究发现糖尿病(diabetes mellitus，DM) 可能是CI的独立危险因素，且DM在发生CI的CHF患者中尤其常见，提示DM可能会进一步增加CHF患者CI的发生。但目前关于CHF合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)对老年人认知功能影响的研究较少，本研究探讨了合并T2DM的老年CHF患者认知功能情况及相关影响因素，以便临床早期阻断CI的继续发展，提高老年群体的生命质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年10月至2020年5月江苏省荣军医院住院康复及无锡市梁溪区接受家庭康复的老年CHF和(或) T2DM患者116例。纳入标准：(1)CHF的诊断符合《中华心血管病杂志》编辑委员会于2018年发布的中国心力衰竭诊断和治疗指南中的诊断标准；(2)T2DM诊断符合中华医学会糖尿病学分会于2018年发布的中国2型糖尿病防治指南中的诊断标准，病情稳定，无明显并发症，近3个月血糖控制平稳，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin Alc，HbA1c)在正常范围；(3)初中以上文化，知情同意，志愿参加。排除标准：(1)入组前6个月内有急性心、脑血管意外事件发生；(2)包括痴呆在内的可能影响认知功能的神经系统疾病；(3)严重的精神疾病；(4)精神活性物质成瘾；(5)可能影响认知功能的全身性疾病；(6)心脏瓣膜病及心肌病。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者年龄、性别、体质量指数(body mass index ，BMI)、社会支持情况、情绪、睡眠、既往病史、吸烟、家族史、生化指标、6分钟步行试验(six-minute walk test，6MWT)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等情况。

1.2.2 功能评分 采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评定患者的认知功能，该量表总评分为30分，总评分≥26分时评定为认知功能正常，总评分< 26分时评定为CI，当受教育年限≤12年时，需在MoCA评分基础上加1分。采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评估焦虑情绪，总评分<7分时无焦虑症状。采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评估抑郁情绪，总评分<8分时无抑郁。采用匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)评估睡眠质量，总评分越高表示睡眠质量越差。采用社会支持评定量表(social support rating scale，SSRS)评估社会支持情况，总评分越高则支持越好。

1.2.3 分组 根据是否合并CHF及T2DM将入组患者分为3组：CHF组47例、T2DM组29例及CHF合并T2DM组40例。根据MoCA评分将患者分为CI组55例及非认知功能障碍组(non-cognitive impairment, NCI)61例。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者MoCA评分及CI发生率比较

与CHF组及T2DM组患者比较，CHF合并T2DM组MoCA评分显著降低，CI发生率显著增高(均P<0.05)。与T2DM组比较，CHF组患者CI发生率显著增高，差异有统计学意义(P<0.05；表1)。

2.2 CI组与NCI组患者一般资料比较

与NCI组患者比较，CI组LVEF显著降低，吸烟、CHF病程、T2DM病程、痴呆家族史、CHF家族史、T2DM家族史、合并高血压、合并房颤、收缩压、HbA1c、尿素氮、N末端脑钠肽前体(NT-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)及PSQI评分显著增高(均P<0.05；表2)。

表1 3组患者MoCA评分及CI发生率比较Table 1 Comparison of MoCA score and CI incidence among three groups

2.3 CHF合并T2DM患者发生CI的多因素logistic回归分析

以老年人认知功能是否发生障碍为因变量，将单因素分析中有意义的吸烟史、CHF病程、T2DM病程、痴呆家族史、CHF家族史、T2DM家族史、合并高血压、合并房颤、收缩压、HbA1c、尿素氮、NT-proBNP、LVEF、HAMD评分及PSQI评分作为自变量，进行多因素logistic回归分析。结果显示，CHF病程、痴呆家族史、合并房颤、HbA1c、NT-proBNP及LVEF是CHF合并T2DM患者发生CI的独立危险因素(均P<0.05；表3)。

表2 CI组与NCI组患者一般资料比较Table 2 Comparison of general information between CI group and NCI group

表3 CHF合并T2DM患者发生CI的多因素logistic回归分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of CI in CHF patients with T2DM

3 讨 论

老年CHF患者心脏泵血功能障碍引起的脑血流灌注不足，可能直接导致CI，主要以执行能力、记忆力、语言、注意力等方面的障碍为主。心力衰竭发生后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活及各种炎性因子的作用，会使海马功能受到影响，加速脑内Aβ淀粉样蛋白沉积，进一步加速CI的进展。此外，载脂蛋白E基因也是导致CHF患者发生脑功能代谢失调的重要机制。近年来，有国内研究显示，CHF患者CI的发病率较高，心功能受损可能是加重认知功能下降的一个重要因素，尤其是LVEF能够作为独立因素对CHF患者的认知功能产生影响，与本研究结果基本一致。本研究发现，CI患者的CHF病程更长、CHF家族史更多。多因素logistic回归分析显示，LVEF和NT-proBNP是CHF合并T2DM患者发生CI的独立危险因素。LVEF能够客观反映心脏功能状态， NT-proBNP更是目前反映心功能的金标准，提示老年群体的认知功能与心功能水平密切相关。

T2DM为CI的一个重要危险因素，可引起患者记忆力、注意力及计算力下降。胰岛素抵抗是T2DM的一个重要发病机制。国外有研究报道，胰岛素抵抗时，会使执行能力下降，海马体积缩小。有动物研究发现，胰岛素抵抗会减弱糖原合成酶激酶3的磷酸化作用，加速β淀粉样蛋白的成熟生成，促进Tau蛋白的磷酸化，导致出现与老年性痴呆相似的病理表现。当T2DM患者血糖控制欠佳，脑组织内血糖长期处于高水平时，会引起过量山梨醇堆积，增加晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)的产量，AGEs能直接损伤血管内皮功能，进而破坏微小血管及神经元功能，引起血浆黏稠度增加和脑血栓形成，降低脑血流量，造成神经必需营养物质的不足，直接导致CI的发生。本研究发现，CI组较NCI组患者T2DM病程更长、家族史更多。进行多因素logistic回归分析后发现，HbA1c是CI的独立危险因素。HbA1c是目前反映T2DM长期血糖监控的金标准，提示T2DM的血糖控制情况与CI的发病显著相关。

T2DM是CHF的主要合并症之一。既往研究显示，T2DM与CHF患者CI的发生独立相关。本研究发现，与单纯CHF患者相比，CHF合并T2DM患者的MoCA评分显著降低，CI的发病率显著增高。对于CHF患者而言，T2DM可通过RAAS系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴( hypothalamis-pituitary-adrenal axis，HPA)的作用促进CI发生。T2DM所致的高血糖会促进RAAS系统激活，上调血管紧张素Ⅱ受体水平，激活细胞氧化应激机制，诱导Fos基因的表达，加速神经细胞凋亡。T2DM会促使CHF患者HPA功能更亢进，引起皮质醇浓度上升，形成活性氧簇，在海马组织内发生氧化损伤，促进神经细胞凋亡。

综上，老年CHF患者合并T2DM会进一步加重CI。启示我们，临床中要关注心功能及血糖水平对老年人认知功能的影响，对于合并T2DM的老年CHF患者，为了减缓认知功能损伤，应该更加重视T2DM的防治，密切监测患者血糖，尤其是对HbA1c的监控。本研究样本量较小，有待进一步大样本多中心的研究加以证实。