新型血清学指标早期预测急性胰腺炎严重程度及预后的研究进展①

邓弘扬 魏丰贤 张宇浩 张浩东 徐小东（兰州大学第二医院普通外科，兰州730000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床上常见的炎症疾病，在消化系统疾病中发病率较高，约为13～45/100 000人，常因胆道疾病和酗酒诱发［1］。胰酶被激活后引发了胰腺局部炎症，约20%～30%的患者在大量释放的炎症因子及凝血因子影响下发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），其所造成的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、器官功能障碍及各种并发症，给患者带来了巨大痛苦和经济损失甚至造成死亡［2-5］。

近年来，早期评估病情及预测预后越发引起外科和危重症医学的关注，一些血清学指标的预测预后的作用在肿瘤、心血管系统疾病、脓毒血症以及肺部疾病等方面已被广泛报道［6-9］。

根据最新的2019WSESSAP指南，约20%的AP患者演变为SAP，死亡率高达13%～35%，因此早期诊断或预测SAP的发生，并确定具有高风险并发症发生的患者是该病诊治过程的重中之重［10］。以便指导医师对高风险SAP患者早期腹腔内压力监测及重要器官功能监测，对是否需要预防性使用抗生素的决策提供参考，对于高风险持续性器官功能障碍（persistent organ failure，POF）患者是否需要早期有创血流动力学监测及重症监护提供依据［11］。以便在血流动力学恶化之前，早期积极的液体复苏改善组织灌流，早期给予肠内营养保护肠黏膜屏障，防止细菌移位，减少感染并发症、器官衰竭和死亡率［12］。

自从1992年亚特兰大AP共识的提出到2012年亚特兰大AP分类的修订，现如今已经有多种评价系统来评估AP的严重程度，如Acute physiology and chronic health evaluationⅡ（APACHEⅡ）、modified Glasgow Prognostic Scores（mGPS）、Bedside index for severity in acute pancreatitis（BISAP）、Sequential organ failure assessment（SOFA）和Ranson criteria等［13-14］。但是以上的分类和评价标准具有一定主观性，评估指标较多且复杂，除BISAP的其他评分系统甚至需要住院观察48 h，此外它们在评估死亡和SAP风险方面灵敏度较低［15］。尽管C反应蛋白被许多研究称是预测AP严重程度及胰腺坏死的金标准，但其浓度在起病第3天才达到峰值，起病48 h后才有预测价值［10，16］。因此需要新的更为简便、快捷、灵敏度更高的AP评价指标帮助评估早期病情和预测预后。

近年来，有研究表明红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutroplil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）以及抵抗素等血清学指标与AP病情严重程度发展及预后具有相关性［17-21］。本文就该血清学指标对AP病情发展和预后的预测作用进行综述。

1 RDW

RDW作为一种常规的血液学指标用来反映红细胞体积异质性，通常用于贫血的鉴别诊断。近期研究证明，RDW的增加反映了红细胞稳态的失调、红细胞再生能力受损和红细胞的非正常死亡，都与代谢异常有关，例如端粒长度缩短、氧化应激、炎症、血脂异常等［22］。炎症通过损伤细胞膜和增加氧化应激，抑制促红细胞生成素和红细胞的生成［23］。GOYAL等［24］的一项关于入院时RDW预测AP预后回顾性研究的荟萃分析，该结果支持RDW作为鉴别高死亡风险的AP患者的标记物。HU等［25］利用公共临床数据库MIMICⅡ进行了回顾性分析，单因素Logistic分析表明RDW与医院死亡率显著相关，在与SOFA和SAPSI进行的多因素Logistic分析证实了 该 结 论（OR为1.526，95%CI：1.004～2.317）。ZHOU等［20］招募406例AP患者进行了回顾性分析，ROC曲线分析表明在用于预测SAP的指标和评分标准中BISAP评分具有最高值的曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.841，在Logistic回归模型中，RDW（OR=7.361）和红细胞比容（OR=0.329）是预测死亡率的独立危险因素，NLR、PLR、RDW和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）对SAP和死亡率均有预测作用，其中RDW的预测作用最强。总之，现有的研究支持RDW作为SAP和死亡的预测指标。

2 MPV

MPV是血常规中测量的血小板平均大小的指标。生理情况下，MPV与血小板计数（platelet count，PLT）成反比，其与止血活动和血小板数量相关，也就意味着血小板产量增加，平均体积就会减小。在病理条件下，血小板生成异常，损耗增加，以及活化因子对血小板的作用，会导致MPV和PLT之间的比例异常［26］。在持续炎症中，细胞因子IL-6会刺激促血小板生成素的生成，同时IL-6会直接作用于巨核细胞，引起巨核细胞核和细胞质体积的增加，导致大量血小板生成［27］。LEI等［18］的报道称较高的MPV与血栓形成以及炎症性肠病、急性阑尾炎、急性胆囊炎等炎症疾病相关，其还进行了一项关于MPV评估AP严重程度的前瞻性研究，该报告称根据2012年修订的亚特兰大标准，MPV预测SAP的敏感度为91.8%，特异度为47.4%，AUC=0.716，优于传统的白细胞计数（white blood cell count，WBC）（AUC=0.700）和乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）（AUC=0.697）。OKUTURLAR等［28］的报道称胆源性AP和非胆源性AP初始MPV值低于缓解值，胆源性AP初始MPV值为8.42±1.04，缓解期MPV值8.71±1.12，非胆源性AP初始MPV值8.07±1.02，缓解期MPV值8.40±1.06，2组初始MPV均低于缓解值（P=0.000 1），造成这种差异的原因可能是急性炎症反应。综上，MPV在炎症的病程变化中发挥作用，在AP发展为SAP方面，有望作为一种预测标志物。

3 PDW

PDW是血常规中用来反应血小板体积异质性的指标，它与脓毒血症造成的器官功能障碍相关，当PDW值增加18%称为血小板活化，与死亡率呈现相关性［29］。FOGAGNOLO等［30］的报告称PDW和MPV都是败血症患者90 d内死亡的预测指标（AUC分别为0.866和0.735）。WANG等［19］回顾性分析了135例AP患者，其中30例患者有POF，相比于非POF患者，POF患者的入院时血清PDW更高（14.88±2.24和17.60±1.96，P＜0.001）。多元回归分析结果表明高PDW值是POF的独立预测指标（OR=39.42，95%CI：8.64～179.77，P＜0.001），PDW的预测阈值为16.45%，AUC=0.870，灵敏度0.867，特异度0.771。血小板和炎症之间是相互作用的关系，血小板促进炎症的发展，炎症改变血小板形态，SAP使炎症介质释放，改变血小板形态表现为PDW值增高，同时血小板释放的炎症介质和细胞因子增加血管通透性造成液体渗出，而体液的丢失和组织间积液感染造成POF。综上PDW对于AP患者的POF可能有预测作用。

4 NLR

2019年PARK等［31］对702例AP患者进行了横断面研究，根据ROC分析结果，相比于C反应蛋白、肌酐值、BUN以及WBC，NLR的AUC=0.821最高，P＜0.001，灵敏度为82.7%，特异度为70%。YU等［32］回顾性分析了1 005例AP患者，结果提示NLR（OR=1.314，P＜0.001，95%CI：1.161～1.488）和BMI（OR=1.579，P=0.002，95%CI：1.195～2.314）是SAP的独立危险因素。HUANG等［33］的报告称NLR在区别高脂血症型SAP的最佳临界值为5.88，灵敏度为87%，特异度为50%，相比于WBC更敏感。KOKULU等［34］纳入100例AP患者进行了前瞻性研究，根据Ranson评分，SAP组刚入院时和入院第48 h的NLR值高于AP组（P＜0.01），AUC=0.81，当NLR＞7.13时，灵敏度为87.50%，特异度为69.05%。总之，NLR值与SAP相关，且可以作为早期预测AP患者严重程度的指标。

5 PLR

2018年C HO等［35］对134例胆源性患者和109例酒精性AP患者进行前瞻性研究，评估POF的预测能力方面，对于所有的AP患者，NLR和PLR对于POF的预测作用无统计学意义，而对于胆源性AP组，NLR和PLR的预测作用优于C反应蛋白，其中PLR-AUC=0.638，95%CI：0.53～0.75，PLR的预测阈值为229.1，敏感度和特异度分别为70.4%和52.3%；而在酒精性AP组，PLR和NLR的预测作用无统计学意义。KAPLAN等［36］的报道称，PLR在AP患者中与Ranson，亚特兰大分类，BISAP评分呈正相关，血肌酐、BUN、C反应蛋白和血细胞沉降速率与PLR＞342.31呈正相关，灵敏度和特异度分别为73.3%和99.2%；在预测生存率方面，经过ROC分析得知PLR联合NLR组合具有最高值的AUC（0.895），是预测死亡率的独立危险因素，具有与其他预测AP患者预后评分标准相近的作用。ILHAN等［37］对14例妊娠期AP患者和30例健康孕妇进行了研究，相比于健康组，AP组的NLR显著升高差异有统计学意义（P=0.00），ROC分析得知NLR对AP有显著的预测效果（R2=0.842，P＜0.001），如果把NLR的预测阈值选为4.103 0，则灵敏度和特异度分别为71.4%和100.0%。因此NLR可以作为AP患者早期病情评估的标志物，也可以作为预测预后的指标。

6 抵抗素及其他脂肪因子

抵抗素是最近发现的一种由脂肪细胞分泌的肽类激素，与胰岛素抵抗、肥胖以及炎症相关。一项前瞻性观察研究中，起病第3天抵抗素指标比C反应蛋白或WBC可以预测SAP，比C反应蛋白更好地预测胰腺坏死［21］。另一项包含90例患者的回顾性队列研究发现，抵抗素在预测POF方面的准确性与APACHEⅡ评分相似，AUC分别为0.72和0.75［38］。脂肪因子是白色脂肪组织及胰周脂肪组织产生的细胞因子，与抵抗素类似的脂肪因子还有瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、visfatin等，但它们的预测价值较少被研究［16］。在AP的病理机制中，胰腺周围脂肪组织坏死造成大量细胞因子释放。因此与脂肪细胞相关的指标变化有可能是AP临床进展的重要预测指标［38］。

7 小结与展望

近些年围绕AP进行的预测因子的探索大多是回顾性的队列研究及病例对照研究，样本量较小，且现有研究结果之间尚存在争议，同样缺少血清学指标之间的相互对比。下一步需要将该类高质量的研究进行荟萃分析，同样需要进一步大样本的、前瞻性、多中心的研究来证实以上血清学指标对AP患者病情严重程度的早期评价及预后预测作用，或者发现新的、检测更为简便、快捷以及高灵敏度的标志物。此外，各种新的指标之间需进行对比分析，筛选最优。总之，新的血清学指标有望对AP的早期诊断、病情评估以及预测预后提供新的思路，降低SAP患者的死亡率，给患者带来经济效益。